Incluso después de una pérdida drástica de peso, las células grasas del cuerpo conservan la “memoria” de la obesidad, un hallazgo que podría ayudar a explicar por qué puede ser difícil mantenerse en forma después de un programa de pérdida de peso. Este "recuerdo" surge porquela obesidad conduce a cambios en el epigenoma, que son un conjunto de etiquetas químicas que se pueden agregar o eliminar del ADN y las proteínas de las células que ayudan a aumentar o disminuir la actividad genética. En el caso de las células grasas, este cambio incapacitarlas para realizar su función normal.
Este deterioro, así como los cambios en la actividad genética, pueden persistir mucho después de haber alcanzado el peso ideal a niveles saludables. Las personas que intentan adelgazar a menudo necesitarán cuidados a largo plazo para evitar recuperar peso
Reducir y mantener el peso corporal es fundamental para combatir la obesidad, pero el organismo parece conservar una memoria metabólica que impide el éxito a largo plazo. En este trabajo exploramos este fenómeno y demostramos que las células del tejido adiposo humano y de ratón conservan una memoria obesogénica funcional tras una pérdida de peso
Las células adiposas guardan "memoria" de la obesidad, un indicio de por qué es difícil no engordar.
Los cambios duraderos en el epigenoma de las células están relacionados con el deterioro de su función.
This memory arises because the experience of obesity leads to changes in the epigenome — a set of chemical tags that can be added to or removed from cells’ DNA and proteins
that help to dial gene activity up or down. For fat cells, the shift in
gene activity seems to render them incapable of their normal function.
This impairment, as well as the changes in gene activity, can linger
long after weight has dropped to healthy levels, a study published today
in Nature reports.
The results suggest that people trying
to slim down will often require long-term care to avoid weight regain,
says study co-author Laura Hinte, a biologist at ETH Zurich in
Switzerland. “It means that you need more help, potentially,” she says.
“It’s not your fault.”
Although we’ve long known that the body
tends to revert to obesity after weight loss, “how and why this happens
was almost like a black box”, says Hyun Cheol Roh, an epigenome
specialist at Indiana University School of Medicine in Indianapolis who
studies metabolism. The new results “show what’s happening at the
molecular level, and that’s really cool”.
A lingering memory
To
understand why weight can pile back on so quickly after it is lost,
Hinte and her colleagues analysed fat tissue from a group of people with
severe obesity, as well as from a control group of people who had never
had obesity. They found that some genes were more active in the obesity
group’s fat cells than in the control group’s fat cells, whereas other
genes were less active.
Even weight-loss surgery
did not budge that pattern. Two years after the participants with
obesity had had weight-reduction operations, they had lost large amounts
of weight — but their fat cells’ genetic activity still displayed the
obesity-linked pattern. The scientists found similar results in mice
that had lost large amounts of weight.
In the fat cells of both humans and mice, the genes dialled up during obesity are involved in spurring inflammation and fibrosis
— the formation of stiff, scar-like tissue. The genes that are turned
down help fat cells to function normally. Research on mice traced these
shifts in gene activity to changes in the epigenome, which has a powerful effect on how active a gene is, including whether it is turned on at all.
The
scientists tested the durability of these changes by putting obese mice
on a diet. A few months after the mice had become lean again, the
changes in their epigenomes persisted, as if the cells ‘remembered’
being in a body with obesity.
Rapid regain
It’s not clear
how long the body remembers obesity for, says study co-author Ferdinand
von Meyenn, an epigenome specialist at ETH Zurich. “There may be a time
window when this memory will be lost,” he says. “But we don’t know.”
To
better understand the effects of this memory, the researchers studied
fat cells from mice that had slimmed down after being obese. These cells
absorbed more sugar and fat than did fat cells from control mice that
had never been obese. The formerly obese mice also gained weight faster
on a high-fat diet than control mice did.
But
scientists not involved in the study, including Roh, note that the
paper doesn’t prove that the epigenetic alterations caused the physical
changes in the mice. The paper’s list of epigenetic alterations in fat
cells is valuable, says biologist Evan Rosen at Beth Israel Deaconess
Medical Center in Boston, Massachusetts, who studies fat tissue, but it
will be difficult to determine which of those changes drive the fat
cells’ lingering memory.
“It’s not yet a causal link,” agrees von Meyenn. “It’s correlation. … We’re working on this.”
Preventing
obesity to begin with is key, von Meyenn adds. People who lose weight
“can [stay] lean, but it will require a lot of effort and energy to do
that”, he says, adding that his team’s findings could help to remove
some of the stigma surrounding obesity.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-03614-9
References
Hinte, L. C. et al.Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-08165-7 (2024).
Reducing body weight to improve metabolic health and related comorbidities is a primary goal in treating obesity1,2.
However, maintaining weight loss is a considerable challenge,
especially as the body seems to retain an obesogenic memory that defends
against body weight changes3,4.
Overcoming this barrier for long-term treatment success is difficult
because the molecular mechanisms underpinning this phenomenon remain
largely unknown. Here, by using single-nucleus RNA sequencing, we show
that both human and mouse adipose tissues retain cellular
transcriptional changes after appreciable weight loss. Furthermore, we
find persistent obesity-induced alterations in the epigenome of mouse
adipocytes that negatively affect their function and response to
metabolic stimuli. Mice carrying this obesogenic memory show accelerated
rebound weight gain, and the epigenetic memory can explain future
transcriptional deregulation in adipocytes in response to further
high-fat diet feeding. In summary, our findings indicate the existence
of an obesogenic memory, largely on the basis of stable epigenetic
changes, in mouse adipocytes and probably other cell types. These
changes seem to prime cells for pathological responses in an obesogenic
environment, contributing to the problematic ‘yo-yo’ effect often seen
with dieting. Targeting these changes in the future could improve
long-term weight management and health outcomes.
Main
Obesity and its related comorbidities represent substantial health risks1.
A primary clinical objective in managing obesity is to achieve
appreciable weight loss (WL), typically through rigorous dietary and
lifestyle interventions, pharmaceutical treatments or bariatric surgery
(BaS)2.
Strategies relying on behavioural and dietary changes frequently only
result in short-term WL and are susceptible to the ‘yo-yo’ effect, in
which individuals regain weight over time3,5,6. This recurrent pattern may be partially attributable to an (obesogenic) metabolic memory that persists even after notable WL4,7,8,9,10 or metabolic improvements11,12,13.
Indeed, lasting phenotypic changes from previous metabolic states, that
is, metabolic memory, have been reported in mouse adipose tissue (AT)
or the stromal vascular fraction (SVF)14,15,16, whereas in liver these were reversible15,16,17. Persistent alterations after WL in the immune compartment18, and transcriptional and functional memory of obesity in endothelial cells of many organs19,20,21,22, have also been reported.
Epigenetic
mechanisms and modifications are essential for development,
differentiation and identity maintenance of adipocytes in vitro and in
vivo23,24,25,26,27, but are also expected to be crucial contributors to the cellular memory of obesity4,7.
For example, lasting chromatin accessibility changes have been
associated with pathological memory of obesity in mouse myeloid cells28 and, also, cold exposure studies have indicated the existence of (epigenetic) cellular memory26,29.
Hitherto, most human studies have focused on DNA methylation analysis
in bulk tissues or whole blood to assess putative cellular memory30,31,32,33.
These reports might be confounded by variations in cell type
composition, which are poorly characterized in the AT during WL, and
therefore serve foremost as indicators of cellular epigenetic memory.
In
summary, it remains unresolved whether individual cells retain a
metabolic memory and whether it is conferred through epigenetic
mechanisms. Here, we set out to address this by first performing
single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq) of AT from individuals living
with obesity before and after significant WL, as well as lean, obese and
formerly obese mice, confirming the presence of retained
transcriptional changes, and, second, by characterizing the epigenome of
mouse adipocytes, which revealed the long-term persistence of an
epigenetic obesogenic memory.
Transcriptional changes in human AT
To
explore whether signatures of previous obesogenic states persist in
humans after appreciable WL, we obtained subcutaneous AT (scAT) and
omental AT (omAT) biopsies from individuals with healthy weight who have
never had obesity (called healthy weight here) and people living with
obesity (but without diabetes) before (T0) and 2 yr after (T1) BaS from
multiple independent studies (Fig. 1a).
The Ghost of Obesity Past : How Adipose Tissue Remembers Obesity
Reducing and maintaining body weight are key in tackling obesity, but
the body seems to retain a metabolic memory impeding long-term success.
Here, we explore this phenomenon and show that cells in human and mouse
adipose tissue retain a functional obesogenic memory after substantial
weight loss.
How It All Began
This
project stemmed from our curiosity about whether cells retain an
epigenetic memory of prior metabolic states. Epigenetic memory is
well-known for explaining how daughter cells maintain their
transcriptional identity through cell division, playing a vital role in
development, regeneration, and growth. But what about non-dividing
cells? They too must adapt to external stimuli and therefore undergo
epigenetic adaptations. If so, are these changes embedded in the
epigenome during chronic conditions like obesity? And, most importantly,
are they fully reversible?
Obesity
is a chronic condition with significant metabolic consequences,
strongly linked to various metabolic and cardiovascular diseases. A
well-documented observation is that the body tends to defend increased
body weight, making weight loss and maintenance notoriously challenging.
This could be due to a type of "metabolic memory," where the body
remembers and strives to return to its former state of obesity. This
notion has been explored in the context of improving glycemic control in
diabetes, where metabolic improvements can have lasting effects, even
if control is lost again.
Could
epigenetic changes at the cellular level drive this metabolic memory in
obesity? One metabolic organ heavily impacted by both obesity and
weight loss is adipose tissue. Adipocytes, with a remarkable lifespan of
around 10 years, do not divide, making them an ideal model for studying
epigenetic memory. Additionally, adipose tissue is easily accessible
for human biopsies, allowing for longitudinal studies—something not
feasible for most other organs.
Our study focused on three main areas:
The cellular remodeling of adipose tissue after weight loss.
Investigating transcriptional memory across all adipose tissue cell types using single-nucleus RNA sequencing (snRNAseq).
Using mouse models to analyze the epigenetic changes in adipocytes and assess their retention post-obesity.
What we found
We collected human subcutaneous and
visceral adipose tissue biopsies from 20 individuals living with obesity
but without metabolic disease. These samples were obtained both pre-
and post-bariatric surgery, with substantial weight loss over two years.
Collaborators from Germany and Sweden provided the biopsies. Using
snRNAseq, we compared gene expression across various cell types in
adipose tissue during obesity and after weight loss to cells from normal
weight donors.
Unsurprisingly, we found differences in gene
expression between cells from obese and lean individuals. However, the
most striking discovery was that many of these differences persisted
even after significant weight loss. This phenomenon was especially
prominent in adipocytes, endothelial cells, and precursor cells,
suggesting that these cells retain a transcriptional memory of obesity
that remains long after weight reduction.
However, given the inherent limitations of human
studies, such as genetics, nutritional status, the environment etc., we
extended our analysis to mice. We induced obesity in mice through a
high-fat diet (HFD) and then reversed it by switching them back to a
standard chow diet. Unlike most dieting humans, mice achieved rapid
weight loss, reaching body weights comparable to age-matched controls
within 4-8 weeks. They exhibited normal metabolic function, including
liver fat clearance, normalised insulin and leptin levels, and showing a
near-complete restoration of energy expenditure.
Despite these apparent recoveries, the snRNAseq
analysis of their adipose tissue revealed that adipocytes, endothelial
cells, and precursors retained a transcriptional memory of obesity,
consistent with our human data. This finding confirmed that metabolic
memory is not exclusive to humans.
To further explore the epigenetic landscape of adipocytes, we leveraged two advanced techniques: Adipocyte specific reporter mice and chromatin profiling methods (CUT&Tag),
allowing us to examine four specific epigenetic marks (H3K4me3,
H3K27me3, H3K4me1, H3K27ac) known to regulate gene expression and
chromatin structure. We specifically analyzed adipocytes that had
existed prior to HFD exposure to ensure consistency across experimental
and control groups. Our results showed obesity-induced epigenetic
changes at thousands of loci, affecting all four marks and accessbility.
In line with our transcriptomic findings, many of these changes
persisted after weight loss. For instance, promoters that should be
active remained silenced, and the enhancer landscape was remodeled,
suggesting that adipocytes truly retain an epigenetic memory of obesity.
Cuando desafiamos a estos adipocitos retenedores de memoria con palmitato y glucosa ex vivo, mostraron una respuesta más rápida en comparación con los controles. Del mismo modo, los ratones recuperaron peso más rápidamente cuando se les reintrodujo una dieta rica en grasas, y su tejido adiposo se expandió a mayor velocidad. La memoria epigenética pudo incluso predecir diferencias en la expresión génica tras la reintroducción. Estas observaciones indican que la memoria epigenética predispone a los individuos anteriormente obesos a recuperar peso más fácilmente, lo que pone de relieve las consecuencias a largo plazo de la obesidad sobre la función del tejido adiposo.
Why It Matters
This is one of the first studies to demonstrate
that specific cell types can retain an epigenetic memory of a prior
metabolic state. This finding has profound implications for our
understanding of obesity, weight loss, and weight maintenance. On a
societal level, this could offer some solace to individuals struggling
with obesity, as it suggests that the difficulty in maintaining weight
loss may not be due solely to a lack of willpower or motivation, but
rather to a deeper cellular memory that actively resists change.
Moreover, if such epigenetic memories are found in
other cell types, such as neurons, or in contexts like addiction, it
could open new avenues for therapeutic interventions. Understanding and
potentially reversing these epigenetic changes could have far-reaching
implications for treating chronic conditions associated with metabolic
memory.
What’s Next?
The question remains: why isn’t this epigenetic
memory erased over time? Could it be because adipocytes do not divide?
Or perhaps other cell types are similarly affected? Could it be that we
merely need to stay lean long enough for the memory to vanish? The next
steps will involve developing tools to precisely modify the epigenome at
hundreds of loci to test whether altering these marks can reverse the
obesogenic memory and its associated phenotypes. Additionally, it will
be crucial to investigate whether long-lived cells, such as neurons in
the hypothalamus, also retain an epigenetic memory of obesity.
Llegó
a este despacho hace seis años. Antoni Trilla puso una foto de Ben
Hogan y, junto a una bandera de la Universitat de Medicina tras su
escritorio, colgó un mapamundi para tener presente lo de “un solo mundo,
una sola salud”. Es de Rand McNally, lo compró en Chicago cuando vivió
en Estados Unidos con su mujer, Marta; era 1990. Ella, hematóloga,
estaba en la Mayo Clinic y él, en la Universidad de Iowa, de cuyo jefe
de epidemiología –doctor Wenzel, un referente– aprendió a dejar siempre
la puerta abierta.
En
una de las estanterías, además de libros hay una pelota de baloncesto,
“entonces Michael Jordan jugaba en los Bulls y era un espectáculo”;
también un erizo de arcilla que le hizo uno de sus hijos de niño (ahora
tienen 40 y 36 años); tazas, un virus de peluche de la gripe aviar,
pitufos (le encantaban cuando leía Cavall Fort), una caja donde pone
“¡Epidemia!” que contiene sobres de azúcar para el café y monedas de
chocolate (una del premio Nobel). Y enmarcada, una historieta de Calvin y
Hobbes personalizada, regalo de una promoción al graduarse.
“Este es mi despacho, soy el decano, pero sigo siendo el mismo”, explica.
Los libros de medicina pasan por una crisis: muchos se quedan obsoletos y los textos son más accesibles en formato digital
A
Trilla le gusta leer y es rápido; tiene libros en casa, y en Sitges, y
en otro despacho. Aquí están los más técnicos, relacionados con la
epidemiología y la salud pública, y otros sobre conceptos que es
importante conocer, biografías de Pasteur y de Koch, o Why nations fail,
“que ayuda a entender situaciones sociales”.
En
otro mueble, trabajos en los que ha participado y artículos por
ordenar: “En pandemia no había tiempo para leer todo lo que salía y
estábamos agotados, así que los imprimíamos”.
Dice
que los libros de medicina pasan por una crisis: muchos se quedan
obsoletos y los textos son más accesibles en formato digital. Además el
iPad permite aumentar la letra.
El discurso funerario de Marco Antonio es tremendo”
Antoni TrillaEpidemiólogo
Pero
el papel le tira. Suele leer en el autobús, algo que ya hacía cuando
estudiaba en el mismo hospital Clínic –donde conocería a Marta, gran
lectora– y llegaba desde Sants.
De
pequeño empezó con Enid Blyton, Jules Verne y las novelas del oeste de
Karl May. Fue a la Escola Decroly, cuya segunda lengua era el francés. Y
al pasar al instituto Ausiàs March, en Pedralbes, su madre le regalaba
álbumes de Tintín, Lucky Luke y Astérix, del que es fan.
Vivían
en un piso no muy grande, con una biblioteca clásica de la que Trilla
cogía los de aventuras o los Episodios nacionales de Pérez Galdós.
Farmacéutica, su madre estaba convencida de que seguiría sus pasos.
Mayor
de tres hermanos, él jugaba en la rebotica al salir del colegio y luego
ayudó a despachar, hizo guardias nocturnas; “venía gente a comprar
pañales, preservativos o analgésicos”. Prefirió Medicina.
Le
atraía cardiología. Pero la primera frase de Infectious diseases, de
Hoeprich (“un tocho”), lo orientaría hacia epidemiología.
Hizo
la residencia cuando empezaba el sida. “La salud pública se interesa
por el conjunto; de algún modo cambias pacientes individuales por
colectivos”, apunta. “Como les diría a mis alumnos: los médicos ven
árboles y nosotros, el bosque”.
Desde
la asignatura optativa de epidemias históricas, repasa el impacto que
estas tienen en obras literarias, óperas o películas, y enseña el primer
y último párrafos de La peste. Le parece brillante el planteamiento de Camus y cómo resuelve el conflicto de autoridad.
El ejemplar de La peste, obra de cabecera de Antoni Trilla "
Mané Espinosa
Trilla
lee esa media hora que aguanta despierto antes de dormir, y los fines
de semana. Le gusta la novela negra, con asesinatos y forenses: Mankell,
Crichton, Thomas Harris, best-sellers de thriller-medicina como Robin
Cook; le fascinan Cormac McCarthy y James Ellroy.
Ha leído a John Grisham, a Dan Brown, “con sus enigmas malignos y conspiraciones”, escenarios variados y capítulos breves.
Confiesa que alguna vez va al final “para ver qué puñetas pasa”; muchas empiezan bien, se complican y acaban precipitándose.
El doctor confiesa que alguna vez va al final del libro que está ñeyendo “para ver qué puñetas pasa”
Pasó
por Agatha Christie y Conan Doyle, que él relaciona con el razonamiento
médico: los diagnósticos suelen ser deductivos y debes ser observador.
También por novelas góticas, Frankenstein, Drácula, Poe.
El
teatro no le entusiasma como espectáculo, pero ha leído mucho
Shakespeare, “el discurso funerario de Marco Antonio es tremendo”.
Sin
ser un entendido en poesía, Machado y Miguel Hernández se le quedaron
grabados. “Admiro el talento de la gente que escribe, pinta, dirige
orquestas o toca música; es algo extraordinario”.
LA MIRADA FISGONA
Los primeros ‘Los
cinco’, Enid Blyton; Jules Verne; Karl May; ‘Cavall Fort’. En francés:
‘Astérix le gaulois’, Goszinny et Uderzo; ‘Les aventures de Tintin et
Milou’, Hergé; ‘Lucky Luke’, Morris Importantes ‘Infectious diseases’, P. D. Hoeprich; ‘La peste’, A. Camus; ‘Why nations fail’, D. Acemoglu y J.A. Robinson Le han acompañado Conan Doyle, Agatha Christie, Mankell, Crichton, Harris, Robin Cook Le han marcado McCarthy, Ellroy, Shakespeare, Machado, Miguel Hernández Algunos propios ‘El triomf de la ciència: vacunes contra la Covid-19’; ‘Manual de terapéutica médica’, con J. Rodés y X. Carné Los últimos ‘The
age of prediction’, Igor Tulchinsky y Christopher E. Mason; ‘The wisdom
of plagues: Lessons from 25 years of covering pandemics’, Donald G.
McNeil
Vacunas en tiempo récord: la inteligencia artificial hace su contribución a la ciencia
El rápido desarrollo de dos vacunas contra la COVID-19 altamente
efectivas ha sido posible gracias al desarrollo tecnológico de la
inteligencia artificial y a la colaboración innovadora entre
investigadores de todo el mundo
Detrás de los desafíos éticos asociados a la inteligencia artificial
(IA) se esconden las enormes posibilidades de una tecnología que podría
revolucionar el mundo de la ciencia y resolver algunos de los problemas
más complejos de la biología moderna. En primer lugar figura la
capacidad de predecir la estructura de proteínas desconocidas para
revelar los secretos de las células y las enfermedades que las afectan.
Recientemente, las estructuras de proteínas han sido noticia debido a su
papel central en el desarrollo de nuevas vacunas contra la COVID-19,
vacunas basadas en el ARN mensajero.
Definir la forma de las proteínas de forma experimental es un proceso
largo y laborioso, que requiere meses de investigación y un elevado
consumo de recursos. Esa información es esencial para estudiar los
nuevos virus, comprender su comportamiento y desarrollar vacunas
eficaces. La capacidad desarrollada por los científicos para predecir
las estructuras de las proteínas mediante métodos de cálculo
informatizados ha hecho que ese proceso sea mucho más rápido y preciso.
Gracias a los recientes avances en inteligencia artificial, es
posible ahora predecir con gran precisión las estructuras
tridimensionales de proteínas diana de alta complejidad. Se dio un paso
muy importante cuando AlphaFold2, el sistema de IA creado por la empresa
londinense DeepMind (propiedad de Google desde 2014), permitió definir
rápidamente diferentes estructuras proteínicas del SARS-CoV-2, un virus
sobre el que se disponía de muy poca información hasta hace solo unos
meses.
El trabajo incansable de los científicos y la colaboración
internacional -con la ayuda de tecnologías de IA de vanguardia como
DeepMind- han hecho posible reaccionar rápidamente ante la pandemia.
Actualmente, se encuentran en desarrollo clínico hasta 60 posibles
vacunas, tres de las cuales han sido ya aprobadas por algunas
autoridades reguladoras nacionales para su utilización a gran escala, según indica la Organización Mundial de la SaludEnlace externo.
Los investigadores del mundo de la biomedicina ven este momento como
un punto de inflexión para la ciencia. «Es un logro absolutamente
increíble», comenta Torsten Schwede, vicepresidente de investigación de
la Universidad de Basilea y jefe del grupo de investigación del
Instituto Suizo de Bioinformática SIB, que ha desarrollado SWISS-MODEL,
un servidor de modelización de estructuras de proteínas totalmente
automatizado y utilizado por investigadores de todo el mundo. Los
resultados obtenidos por DeepMind también fueron posibles gracias a los
avances de los últimos diez años en el campo de la biología estructural
computacional, del que el sistema suizo SWISS-MODEL fue pionero.
«El intercambio abierto de información sobre el SARS-CoV-2 en el
seno de la comunidad científica ha hecho posible desarrollar vacunas en
un tiempo récord».
Torsten Schwede
Personas y programas informáticos
¿Por qué las proteínas ocupan un lugar tan destacado en el campo
médico-científico? Pequeñas, pero de importancia fundamental, las
proteínas son la base de todos los procesos químicos y biológicos de las
células humanas y de cualquier organismo vivo. Los aminoácidos que las
componen se unen entre sí formando origamis espontáneos, que determinan su particular estructura tridimensional.
Conocer la forma de las proteínas facilita enormemente la
investigación biomédica en el terreno de las enfermedades humanas, por
ejemplo. Por eso, la comunidad científica considera revolucionarios los
resultados obtenidos por DeepMind. Hay una gran esperanza en que este
logro se traduzca en el desarrollo de nuevos medicamentos y tratamientos
farmacológicos avanzados.
SWISS-MODEL creó el primer software del mundo capaz de
modelar de forma completamente autónoma las estructuras tridimensionales
de proteínas aún no descubiertas por método experimental. En 1993,
Manuel Peitsch, bioinformático y fundador de SWISS-MODEL, lanzó la idea
de utilizar sistemas de simulación por ordenador que no requirieran
intervención humana para obtener información estructural sobre proteínas
y comprender mejor las funciones moleculares.
En aquel momento el proyecto parecía una cosa de ciencia ficción. Hoy
en día, gracias a los métodos cada vez más sofisticados para comparar
estructuras proteínicas conocidas con secuencias de proteínas
desconocidas -lo que se conoce como “modelización por homología”- los software
han superado la capacidad humana en términos de precisión y rendimiento
y se utilizan en todo el mundo. Cada año, SWISS-MODEL procesa más de un
millón de solicitudes de modelos de proteínas sin supervisión humana.
La IA nos ha salvado la vida -J Sirvent
Con Javier Sirvent, os traemos un episodio cargado de conocimiento sobre el tema que más polémica y fama ha ganado en estos últimos años, la Inteligencia Artificial y su importancia tanto en la sociedad como en el sector empresarial.
LA IA nos ha ahorrado 500 años de investigación
El caso Covid. acelero la IA (avances que se esperaban en 20 años, se han producido en dos años) La IA es disruptiva y exponencial
La IA ha hecho posible que se puedan testear de forma virtual más de 40.000 millones de compuestos moleculares en cuestión de diez horas”, explica Molina
Vacunas en tiempo récord: la inteligencia artificial hace su contribución a la ciencia
Realidad y ciencia ficción
Durante los últimos treinta años, los científicos han intentado
deducir la característica forma tridimensional de las proteínas a partir
de sus secuencias de aminoácidos. En ese proceso, conocer las
estructuras experimentales de las proteínas emparentadas entre sí hace
que el modelado sea relativamente fácil y preciso. En los casos
difíciles, sin embargo, la ausencia de información estructural sobre una
familia determinada de proteínas significa hacer una predicción ex novo
muy complicada y, a menudo, inexacta. Pero gracias a AlphaFold2, este
problema se ha resuelto. «Hemos visto que el método AlphaFold2
desarrollado por DeepMind funciona tanto para casos fáciles como muy
complejos. Es un auténtico avance, porque ahora la IA puede lograr algo
que ningún ser humano con un conocimiento profundo del modelado de
proteínas había sido capaz de hacer antes «, afirma Schwede.
El sistema de inteligencia artificial de DeepMind, AlphaFold2,
utiliza técnicas avanzadas de aprendizaje automático, conocidas como
redes neuronales profundas, para predecir las estructuras de las
proteínas directamente a partir de sus secuencias genéticas. Para ello,
el sistema de IA aprendió las secuencias y estructuras de unas 100 000
proteínas conocidas utilizando datos experimentales facilitados por la
comunidad científica. Hoy, es capaz de realizar predicciones muy
precisas de modelos 3D de cualquier proteína. Los extraordinarios
resultados obtenidos por DeepMind han sido confirmados por los
organizadores del experimento sobre las estructuras de las proteínas CASPEnlace externo (ver recuadro), que han calificado la capacidad de cálculo y de predicción de AlphaFold2 como algo “sin precedentes”.
La regla de oro del progreso
El eficaz apoyo de la comunidad científica y el intercambio abierto
de información en el campo de la biología estructural computacional, al
que SWISS-MODEL también ha contribuido, son algunos de los ingredientes
que explican el éxito de DeepMind. Según Torsten Schwede, haber
compartido abiertamente métodos de cálculo informatizados y datos
estructurales ha permitido a DeepMind disponer de la información
necesaria para resolver uno de los problemas más difíciles de la
bioinformática.
El intercambio de información se intensificó durante la pandemia, lo
que demuestra la importancia de la colaboración para lograr resultados
significativos en un plazo mucho más breve.»Hemos aprendido mucho
durante esta pandemia. El intercambio abierto de información sobre el
SARS-CoV-2 dentro de la comunidad científica ha hecho posible el
desarrollo de vacunas en un tiempo récord», agrega Schwede, subrayando
que almacenar datos de manera aislada puede ser extraordinariamente
contraproducente para la ciencia.
La
vacuna contra el covid-19 desarrollada por Pfizer y BioNtech (una de
las vacunas en fase 3) pasó del concepto a la realidad en solo 10 meses.
Es un lapso de tiempo sin precedentes en la historia.
Pero, ¿cómo se compara con otras vacunas y por qué nunca antes se consiguió una vacuna tan rápido?
Según
el estudio de la Universidad de Oxford, la disminución del tiempo para
desarrollar vacunas se puede atribuir a los avances tecnológicos del
último siglo.
La
Universidad de Oxford en Reino Unido comparó el tiempo transcurrido
entre la identificación de las bacterias o virus que causan 16 enfermedades y el año en que una vacuna para combatir esa determinada enfermedad fue aprobada en Estados Unidos.
Eligieron este país porque es donde la mayoría de las inmunizaciones se autorizaron por primera vez.
Además del covid-19, el gráfico muestra enfermedades que tienen una alta mortalidad, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), y para las que se recomienda vacunación.
Algunas dolencias tienen vacunas en pruebas pero aún no están autorizadas.
La
comparativa muestra cómo el proceso de crear vacunas puede llevar
décadas y cómo la pandemia actual ha sido una excepción a este
paradigma.
¿Por qué unas vacunas se desarrollan y aprueban más rápido que otras?
Hay distintas razones.
En un extremo está la malaria, por ejemplo, que a pesar que hace 140 años que se descubrió su relación con el parásito Plasmodium, aún no hay una vacuna definitiva.
En
2015, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó el uso de la vacuna
RTS,S para combatir la infección en niños en África, pero su uso todavía
se limita a proyectos piloto en algunos países.
"El caso de la malaria es complicado. El ciclo de vida del Plasmodium
dificulta encontrar un blanco específico para la vacuna", explicó a BBC
Mundo la investigadora Samantha Vanderslott, una de las autoras del
estudio de Oxford.
Esto
se debe a que el parásito infecta los glóbulos rojos de la sangre
humana y eso lo hace menos detectable para el sistema inmunitario.
En el otro extremo del gráfico está la vacuna de ARN mensajero (ARNm) contra el covid-19, fabricada por las empresas Pfizer y BioNTech.
México
y Estados Unidos aprobaron el uso de emergencia de esta vacuna y Reino
Unido ya empezó a administrarla como parte de su programa de vacunación
masiva.
Sin embargo, Rusia fue el primer país del mundo en registrar una vacuna con el covid-19.
De producción propia, la Sputnik V se aprobó en agosto y empezó a administrarse en diciembre en la capital, Moscú.
Los
resultados de los estudios para verificar su eficacia y seguridad aún
son incompletos y no se sometieron a revisión de la comunidad científica
internacional.
"Algunas
personas pueden preguntarse si la rapidez en aprobar la vacuna
significa que se han saltado etapas. Pero es importante tener en mente
que las investigaciones que se estaban haciendo desde las epidemias de
SARS y MERS han contribuido a esos resultados. Además, se han obtenido
más recursos, más financiamiento y más apoyo de gobiernos y compañías
farmacéuticas debido a la pandemia", dice Vanderslott.
Además
de la malaria, hay enfermedades como el dengue, el Zika, el Ébola, la
infección por citomegalovirus (CMV) o el SIDA que todavía no cuentan con
una vacuna definitiva.
"Con excepción de la infección por CMV y del SIDA, que son problemas globales, la mayoría de estas enfermedades son transmitidas por insectos,
dependen también de medidas sanitarias para su erradicación y afectan a
países más pobres", dice a BBC Mundo Cristina Bonorino, profesora de la
Universidad Federal de Ciencias de la Salud de Porto Alegre y miembro
de la Sociedad Brasileña de Inmunología (SBI).
"Sin
embargo, la vacuna es un producto hecho por empresas farmacéuticas cuyo
desarrollo es caro. No están invirtiendo en vacunas porque creen que no
son rentables."
Según
Bonorino, si los países que más necesitan las vacunas no pueden
invertir recursos, la decisión de producirlas o no termina siendo de las
propias empresas. Por eso, muchas de esas enfermedades no tienen
prioridad, aunque la tecnología para combatirlas ya exista.
"El
VIH, por ejemplo, es un virus complejo pero sabemos cómo crear
inmunidad. No tenemos una vacuna porque las empresas tienen productos
que controlan el problema y que se venden muy bien, como son los
antiretrovirales. ¿Por qué van a invertir en una vacuna que cuesta
cientos de millones de dólares?", recalca.
Cómo las innovaciones tecnológicas juegan un papel clave
Según el estudio de la Universidad de Oxford, la disminución del tiempo para desarrollar vacunas se puede atribuir a los avances tecnológicos del último siglo.
Por
ejemplo, las técnicas de cultivo de bacterias en el laboratorio
permitieron la creación de vacunas contra la difteria y el tétanos a
principios del siglo XX.
Igualmente,
avances en el cultivo de virus en el laboratorio hicieron posibles las
vacunas contra la poliomielitis, el sarampión, la rubéola y la viruela
en la década de 1950 y, recientemente, descubrimientos en biología
molecular y química propiciaron las vacunas contra la hepatitis B, la
gripe, la neumonía y la meningitis.
Se espera que las vacunas contra el covid-19 escriban un nuevo capítulo en esta historia, según las dos expertas.
"Lo
más prometedor de estas vacunas son las tecnologías utilizadas,
especialmente en las de ARNm y en las de vectores virales. Podrían
utilizarse como plataformas para desarrollar inmunización para otras
enfermedades. Es muy alentador ", dice la investigadora de Oxford.
Las proteínas son objetos flexibles. Para que funcionen necesitan a
menudo movimiento. Para comparar un modelo 3D de una proteína con una
estructura de referencia experimental, hay que hacer rotar el
modelo hasta que haya una superposición óptima. Pero con los objetos
flexibles, esta superposición es difícil de lograr. Para resolver este
problema, el equipo de SWISS-MODEL desarrolló un marcador llamado lDDT
(local Distance Difference Test), que evalúa el grado de concordancia de
una predicción con respecto a la estructura de referencia,
independientemente de los movimientos intramoleculares. Esos marcadores,
que pueden utilizarse sin necesidad de supervisión humana, son
esenciales para el desarrollo de métodos autónomos de modelado de
proteínas.
El CASP (Evaluación crítica de la predicción de la estructura de
proteínas, por sus siglas en inglés) es un experimento que se lleva a
cabo cada dos años y evalúa los avances logrados en el campo de la
predicción de la estructura de proteínas a nivel internacional. Durante
el último experimento realizado en 2020 (CASP14), se evaluó la precisión
de los métodos de predicción en casi un centenar de proteínas diana.
Las predicciones de AlphaFold2 demostraron ser muy precisas, incluso en
los casos más difíciles, como el de una proteína del SARS-CoV-2
previamente desconocida, la ORF8. El SARS-CoV-2 está compuesto por unas
30 proteínas diferentes, de las cuales una docena no se conoce bien.
Como ya hicieron los sistemas
informáticos en la década de los 80, la Inteligencia Artificial también
ha llegado al ámbito sanitario para quedarse. Y no se trata del futuro
de la medicina, sino de un presente que ya es real y que está
revolucionando campos como el de la Vacunología.
“Es la evolución. Los hospitales tienen
departamentos de programación y pronto los habrá de Inteligencia
Artificial. La IA no es una herramienta más, sino una nueva manera de
trabajar que nos va a ayudar en todo lo relacionado con las vacunas”,
explica Ignacio Salamanca, coordinador médico de la Unidad de Investigación Grupo IHP Pediatría y miembro del Comité de Expertos del Plan de Vacunas de Andalucía.
En ella hablarán sobre cómo pueden los
profesionales sanitarios que se dedican a la vacunación aplicar la IA en
sus consultas. Y lo harán a través de ejemplos prácticos para que,
teléfono en mano, los asistentes puedan comprobar lo sencillo que es
incorporar la inteligencia artificial en su día a día. “A lo largo de
una consulta de vacunas, o en el acto mismo de administrarlas, pueden
surgir muchas cuestiones a las que hay que dar respuesta”, apunta
Salamanca, y ahí es donde la IA entra en juego.
Desde traducir calendarios de vacunación
hasta actualizarlos, pasando por crear contenidos de divulgación o
formación, la inteligencia artificial está facilitando y agilizando el
trabajo de los profesionales sanitarios. La IA puede, por ejemplo,
ayudar a los sanitarios a actualizar la vacunación de migrantes que quizá no tengan puestas todas las vacunas,
cotejando los distintos calendarios de vacunación de unos y otros
lugares. También puede dar respuesta a cuestiones relacionadas con las interacciones o coadministraciones entre vacunas y otros medicamentos, así como traducir calendarios de vacunación extranjeros.
En su vertiente más divulgativa, los
profesionales también recurren a la IA para generar imágenes que después
usan en sus presentaciones o en sus clases, y para elaborar contenido que después personalizan y hacen llegar a las familias para ampliar la información que les han dado en consulta.
“Hace un par de años o tres se veía que
la cosa iba avanzando y que había desarrollos, pero si me hubieran dicho
que íbamos a estar aplicando la IA en consulta, no me lo hubiera
creído”, apunta Antonio Conejo, que señala que la IA también les está
ayudando a revisar artículos y bibliografía compleja.
Vacunas y anticuerpos más precisos gracias a la IA
Fuera de las consultas, la IA es útil para analizar las estrategias de vacunación e implementar mejoras que ayuden a aumentar las coberturas de vacunación.
“Nos permite la explotación de una gran cantidad de datos para tomar
decisiones, incorporar o ajustar medidas preventivas de salud pública.
Tiene un gran potencial no solo a nivel individual, también de forma
colectiva”, afirma Salamanca.
No obstante, a pesar de sus ventajas,
también existen retos a la hora de integrarla en los sistemas de salud
pública, no solo técnicas, sino también legales y éticas.
“Las implicaciones éticas están íntimamente ligadas a la legalidad. En
Europa, esta regulación es de corte restrictivo y no da pie a hacer
cosas que puedan generar dudas”, señala Fernando Moreno, quien se
refiere a la IA como un copiloto: “Gestiona información, te ayuda a
digerirla y a ponerla en el formato que te resulte más cómodo para que
tú, que estás conduciendo, puedas tomar decisiones mientras conduces”.
La investigación y el desarrollo clínico también se está sirviendo de la IA para desarrollar anticuerpos y preparados vacunales más específicos
e incluso elaborar modelos que permiten predecir las mutaciones de un
virus. “Se están investigando nuevos antígenos y coadyuvantes de vacunas
que permiten potenciar el efecto inmunógeno de la vacuna”, asegura
Conejo.
Los tres profesionales encargados de
inaugurar el encuentro científico de la AEV tienen también un mensaje
para los indecisos: la IA es el futuro de la medicina y no queda otra
que hacerse a la idea. “Vamos a tener que convivir con ella, como cuando
llegaron las máquinas con la revolución industrial”, concluye Moreno.
Las inteligencias artificiales se basan en modelos de predicción para evaluar una gran cantidad de datos, y así encontrar antígenos potenciales reduciendo la fase experimental.
Las IAs se pueden configurar para que las dianas moleculares que buscan tengan una baja tasa de mutación. Para ellomonitorizan los cambios genéticos entre las cepas de una enfermedad a lo largo del tiempo, así pueden elegir las regiones más estables y generar una vacuna que garanticesu efectividad a lo largo del tiempo.
Por otro lado,está la generación de vacunas a través de Reverse Technology (RT). La RT es una herramienta computacional para la búsqueda de posibles antígenos analizando el genoma bacteriano o vírico. Su principal objetivo es eliminar la necesidad de usar los cultivos clásicos.
Esta herramienta se ha dado gracias a los avances en la secuenciación genómica, siendo cada vez más rápida y barata. Un ejemplo de vacuna por RV fue la vacuna contra la Neisseriameningitidis, una de las causantes de la meningitis.
La RT no requiere de las modernas IA, sin embargo, se están empezando a usar en conjunto; inteligencias artificiales que usan la Reverse Technology para el desarrollo de las vacunas. Otro ejemplo, esta vez de IA y RT, fue la búsqueda de una vacuna para las cepas con resistencia a antibióticos de Acinetobacterbaumannii, responsable de múltiples infecciones nosocomiales.
Aunque su principal enfoque sea el análisis de datos para las fases de desarrollo, las IAstambién se están empezando a utilizar en las fases de producción, distribución y comercialización.
En las plantas de fabricación se combinan con cámaras en el recinto para detectar riesgos, para mejorar la seguridad laboral. Por el lado de distribución y comercializaciónse busca que ayuden con la predicción de demandas u mejorar la comunicación con asistentes virtuales.
Gracias a todo lo aprendido en la pandemia de Covid-19, y a la mejora de la tecnología de los algoritmos, “para el próximo coronavirus, tendremos solución en dos meses”. No obstante, esto es una pequeña parte de la punta de un iceberg enorme, que aglutina tecnología, técnicas de investigación, farmacéuticas, compuestos moleculares y un sinfín de variables que participan en el juego.
Las empresas biotecnológicas –comúnmente conocidas como biotech–
son un nuevo actor en la escena de la investigación científica. Si se
añade la IA como factor adicional, se obtiene una imagen completa que
contiene lo siguiente: por una parte, las farmacéuticas son el vehículo;
las biotecnológicas son las que refinan y proporcionan el combustible,
que en este caso es la IA, para ayudar a mover el vehículo. En Barcelona
hay firmas que, precisamente, proporcionan asistencia computacional a
empresas farmacéuticas. Una de ellas, Nostrum Biodiscovery, ha abierto sus puertas a Crónica Global.
Vacunas, antibióticos, compuestos… Ya sea para tratar enfermedades
oncológicas, neurológicas, cardiovasculares o víricas, todo empieza en
las moléculas que se utilizarán para poder desarrollar los diferentes
tratamientos que se van a aplicar. Es un proceso que lleva tiempo y, en
según qué casos, mucho dinero, tal y como explica el director de IA de
la empresa, Alexis Molina. Lo que hacen los algoritmos
en el proceso de desarrollo es acortar tiempo en probar qué tipo de
compuestos funcionan mejor con otros, de forma virtual.
La IA ha hecho posible que se puedan testear de forma virtual más de 40.000 millones de compuestos moleculares en cuestión de diez horas”, explica Molina
Molina explica que el proceso “tradicional” de sintetizar compuestos en
un laboratorio requiere mucho tiempo y dinero, ya que los procesos deben
llevarse a cabo de forma individual para cada uno de los
“ingredientes”. La IA permite “escalar métodos en poco tiempo y poder obtener respuestas de una forma más rápida”.
No
obstante, aunque permita ahorrar recursos, también afirma que esta “no
es la solución definitiva para nada”, sino que se trata de una
tecnología que va a mejorar la situación. “No es que pulses un botón y
te salga una vacuna. Los ordenadores llevan décadas ayudando a
sintetizar compuestos, pero ahora, gracias a la IA, se puede hacer
todavía más rápido y preciso. Pero el factor humano y los ensayos en los
laboratorios son imprescindibles en todo el proceso”.
El siguiente Covid
El cofundador de la compañía, Víctor Guallar,
ha enfatizado sobre uno de los retos más recientes a los que se ha
tenido que enfrentar la humanidad: la pandemia de Covid-19. “Habrá un
SARS-CoV-3. Con el SARS-CoV-2, gracias al avance de la tecnología,
tuvimos ensayos en seis meses, algo que era impensable. Ahora, con todo
lo que hemos aprendido, si se le suma la optimización de los procesos de
la IA, tendremos vacuna en dos meses. El primer mes tendremos
candidatos, mientras que en el tercer mes ya vamos a tener ensayos
clínicos” explica.
Del
mismo modo, la IA ayuda en la predicción de los compuestos que se
pueden sintetizar para “hacer frente a futuras amenazas que puedan
llegar”. Adicionalmente, también enfatiza que hay “otras empresas e
instituciones” que se dedican, junto con la ayuda de la IA, a predecir
futuras pandemias con base en los factores de transmisión y de mutación de los diferentes virus.
Los primeros fármacos con IA
Ambos integrantes de la empresa han dejado patente que la IA “no es una solución definitiva”.
Además, el proceso de usar esta tecnología para desarrollar fármacos,
en conjunción con empresas especializadas, es algo que va a ser gradual.
“Primero hay una fase de testeo en laboratorios; luego llegan los ensayos clínicos y, finalmente, se aprueba para su venta y distribución”, explica Molina.
No obstante, los primeros fármacos que han sido conjuntamente desarrollados con IA “empezarán a distribuirse entre los próximos 5 y 7 años,
de cara a 2030”, afirma. Pero, del mismo modo que ilustra este
escenario, también pone encima de la mesa el hecho de que “la IA ayuda
en muchas fases”. “Puede ser que haya hecho una proteína más efectiva,
que haya reformulado un compuesto o que haya reducido toxicidad en las
moléculas; es una situación en la que hay muchos puntos de vista desde
los que se puede abordar”.
