Vacunas contra diversos cánceres con las mismas tecnologías de ARNm, ADN, vectores virales o proteínas.
Una nueva generación de vacunas para prevenir el cáncer podría acabar con los tumores antes de que se formen
Las vacunas entran en los primeros ensayos clínicos para personas sanas con alto riesgo de padecer la enfermedad
Cuando Dave Dubin se enteró a los 29 años de que tenía cáncer de colon, no fue una gran sorpresa. Su abuelo y su padre habían sobrevivido a la enfermedad. "Era casi el estilo Dubin, y simplemente seguimos adelante", dice Dubin. Se sometió a cirugía y quimioterapia, pero el cáncer volvió a aparecer 10 años después. Las pruebas genéticas encontraron finalmente una explicación a las pruebas de su familia: una mutación en un gen de reparación del ADN que permite que los errores genéticos se acumulen en las células en división. La enfermedad, el síndrome de Lynch, conlleva hasta un 70% de riesgo de cáncer a lo largo de la vida.
Dubin, 55, gets annual colonoscopies, endoscopies, and imaging scans, which caught a third cancer, in his kidney. His eldest son, Zach Dubin, 26, inherited the DNA repair mutation and also regularly gets checked for cancer. “It’s no fun. Nobody enjoys it,” Dave Dubin says—not the 2-day colonoscopy prep and procedure, nor the worrying about possible tumors. The disease also turned him into an activist. He and his family in Haworth, New Jersey, launched a nonprofit, AliveAndKickn, to promote research and awareness of Lynch syndrome, which affects an estimated 1.1 million people in the United States.
“There is a lot of anxiety in this patient population,” says oncologist and geneticist Eduardo Vilar-Sanchez of the MD Anderson Cancer Center. “It is a big psychological burden.” In hopes of easing that strain, Vilar-Sanchez will soon lead a clinical trial of a vaccine to prevent or at least delay Lynch-related cancers. If it works, Dave Dubin says, “it could be huge.”
La idea es introducir en el cuerpo trozos de proteínas, o antígenos, de las células cancerosas para estimular al sistema inmunitario a atacar cualquier tumor incipiente. El concepto no es nuevo, y se ha enfrentado al escepticismo. Hace una década, un editorial de Nature desestimó el objetivo de un destacado grupo de defensa del cáncer de mama de desarrollar una vacuna preventiva para 2020 por considerarlo "erróneo", en parte debido a la complejidad genética de los tumores. El editorial calificaba la meta como un "objetivo que la ciencia aún no puede cumplir". Pero ahora, algunos equipos -entre ellos uno financiado por el mismo grupo de defensa, la Coalición Nacional contra el Cáncer de Mama (NBCC)- están preparados para probar vacunas preventivas, en algunos casos en personas sanas con alto riesgo genético de padecer cáncer de mama y otros. Sus esfuerzos se han visto impulsados por los nuevos conocimientos sobre los cambios genéticos en los cánceres tempranos, junto con el reconocimiento de que, dado que incluso los tumores incipientes pueden suprimir el sistema inmunitario, las vacunas deberían funcionar mejor en personas sanas que nunca han tenido cáncer.
Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator
Researchers are trying out several vaccine strategies. Some use so-called tumor antigens, molecular markers that are scarce on healthy cells but plentiful on cancer cells. The Lynch vaccine instead targets “neoantigens,” a potent type of antigen only found on tumor cells. Some deploy just a single antigen whereas others use a large number, in a bid to broadly shield against cancer. The best approach is unclear, and developers also face the difficult challenge of measuring success without waiting decades for healthy people to develop cancers.
Early trials are yielding glimmers of promise. If the idea works to prevent one or a few cancers, it could be extended to meet an ambitious goal suggested by President Joe Biden: developing a vaccine that could prevent many types of cancer, modeled on the messenger RNA (mRNA) vaccines that have helped fight the COVID-19 pandemic. “We are a long way from a general vaccine” to prevent cancer, says medical oncologist Shizuko Sei of the National Cancer Institute’s Division of Cancer Prevention. “But it could be in the distant future. It’s a stepwise approach.”
Un tercer tipo de inmunoterapia, las vacunas para tratar el cáncer, se ha quedado atrás. Los esfuerzos despegaron a principios de la década de 1990, cuando los investigadores empezaron a contabilizar docenas de antígenos tumorales que podrían despertar las defensas inmunitarias de un paciente. A menudo estos antígenos son proteínas que las células cancerosas utilizan para crecer o propagarse, por lo que los antígenos son buenos marcadores de las células cancerosas.
Pero, a pesar de los datos prometedores de los experimentos con animales, la mayoría de las vacunas terapéuticas no han conseguido detener el crecimiento del tumor en las personas. Como los antígenos asociados a los tumores también pueden estar presentes en cantidades escasas en las células normales, el sistema inmunitario tiende a ignorarlos. La quimioterapia u otros tratamientos agresivos que reciben los pacientes con cáncer también debilitan su respuesta inmunitaria, y los tumores están protegidos por su "microambiente", es decir, células y moléculas circundantes que suprimen las células T asesinas y les impiden entrar en los tumores. La única vacuna de tratamiento aprobada, para el cáncer de próstata avanzado, prolonga la vida sólo 4 meses.
Algunos científicos pensaron que las vacunas contra el cáncer podrían funcionar mejor para prevenir que para tratar la enfermedad. Uno de sus defensores fue la inmunóloga oncológica de la Universidad de Pittsburgh Olivera Finn, cuyo equipo descubrió en 1989 el primer antígeno asociado a tumores: una versión de MUC1, una proteína de la superficie celular cargada de azúcar. La versión alterada señala muchos tipos de células cancerosas.
- Robert Vonderheide
- Penn Medicine
Finn developed a vaccine consisting of short stretches of MUC1. In the first study of a preventive vaccine in healthy people, she tested safety in 39 people who had previously had precancerous colon polyps, which put them at elevated risk for colon cancer. In 2013, her team reported 17 had a strong immune response, with much higher levels of antibodies to the tumor version of MUC1 than previously seen in cancer patients who got the vaccine as treatment. The other 22 people, who didn’t make antibodies, had immune-suppressing cells in their blood, apparently lingering from their removed polyps, Finn says.
The trial’s modest success led to a larger, placebo-controlled trial to see whether the vaccine prevented new polyps in people who had had them removed. This time, just 11 of 53 participants who received the vaccine produced plentiful antibodies, possibly because the patients’ immune-suppressing polyps had been removed only recently. But among the 11 responders, only three had polyps recur within 1 year of receiving the vaccine, compared with 31 of 47 participants in a placebo group, Finn’s team reports in a paper submitted to a journal.
“It was very encouraging,” Finn says. “When you have no recurrence in responders, you know the vaccine is working.” Adding a treatment that blocks immune-suppressing cells may boost response rates, she says. Her team now plans MUC1 vaccine trials for several precancerous conditions.
One drawback of Finn’s vaccine strategy is that the short proteins, or peptides, it contains mainly trigger one arm of the immune system: the B cells that make antibodies. “For immunity against cancer we really need to mobilize T cells,” says cancer immunologist Robert Vonderheide, director of Penn Medicine’s Abramson Cancer Center. That’s best done by injecting the genetic instructions for the antigen rather than the antigen itself. Special immune cells then take up the DNA or RNA, manufacture the antigen, chop it up, and display bits tailored to that person’s immune system on their cell surfaces. These antigen-presenting cells then teach T cells to recognize and kill tumor cells.
Vonderheide’s team is testing a DNA-based vaccine targeting a different antigen that marks many tumors: hTERT, a small chunk of telomerase, an enzyme that protects chromosomes as cancer cells proliferate.
Results of a trial testing the vaccine’s safety in 93 patients in remission after treatment for various cancers were encouraging. All but four people made T cells that home in on hTERT, the team reported in the Journal for ImmunoTherapy of Cancer in July 2021. And there was a hint the vaccine was warding off cancer. Among the 34 people who had had pancreatic cancer, 41% were still cancer free after 18 months. In other pancreatic cancer patients in remission, their tumor reappears within an average of 12 months.
The Penn team is now studying safety and immune responses to the vaccine in 16 people in remission from previous cancers who have inherited mutations in BRCA1 or BRCA2, relatively common cancer genes that raise risk for breast and some other cancers. Next year, the researchers expect to give the vaccine to 28 people with BRCA mutations who have never had cancer.
Cancer prevention vaccines on trial
Planned and in-progress clinical tests of vaccines to prevent cancer include the following:
| Target cancers | Participants | Number of participants | Start date | Antigens | Vaccine type |
|---|---|---|---|---|---|
| Breast, ovarian, prostate | People with BRCA1 or BRCA2 mutations who have never had cancer or are in remission | 44 | April 2021 | hTERT, PMSA, WNT1 | DNA |
| Triple negative breast | People in remission after treatment for triple negative breast cancer | 24 | October 2021 | Alpha-lactalbumin | Protein |
| Pancreatic | People with an inherited mutation or family history that puts them at high risk for pancreatic cancer | 25 | May 2022 | KRAS | Peptide |
| Colon, endometrial, others | People with Lynch syndrome who have never had cancer or are in remission | 45 | June 2022 | Suite of 209 frameshift neoantigens | Viral vector |
But because hTERT is found on some normal cells as well as cancerous ones, a vaccine could trigger an autoimmune attack on healthy cells, suggests immunologist Vincent Tuohy of the Cleveland Clinic. He has devised a breast cancer prevention vaccine that may be safer because it contains a breast cell protein called alpha-lactalbumin that people only make during late pregnancy and breastfeeding. Production of the protein also occurs in triple negative breast cancer, an aggressive form of the disease. Tuohy’s team is testing whether his protein vaccine can stimulate an immune response in 24 women who have been treated for triple negative breast cancer and have no plans to get pregnant. The next step, he says, will be a trial in healthy women with BRCA1 mutations, who are prone to this cancer type.
Other teams hope to offer broader protection against breast cancer. Undeterred by being called “misguided” in 2012, NBCC is close to testing a breast cancer vaccine, initially in healthy breast cancer survivors. The advocacy group’s president, Fran Visco, says it set the ambitious goal because it was “frustrated with the lack of innovation in breast cancer.” With scientist partners, it has settled on a vaccine that combines six tumor antigens, including hTERT and MUC1. “We don’t know what type of breast cancer a woman is going to get,” explains trial leader Keith Knutson, an immunologist at the Mayo Clinic. Multipronged vaccines “are probably going to be more effective than vaccines targeting one individual protein,” says cancer immunologist Nora Disis of the University of Washington, Seattle, who is developing such a vaccine to prevent colon cancer.
As some teams are trying to broaden the immune response triggered by cancer vaccines, others want to make it safer and more precise by targeting neoantigens, only found on cancer cells. Those efforts have accelerated over the past decade thanks to a surge in tumor genome sequencing, which has revealed a flood of neoantigens. Some drive cancer growth, whereas others have no apparent function. Most are unique to an individual cancer—an obstacle for developing preventive vaccines, which have to target markers that can be predicted in advance.
Some neoantigens reliably appear on many people’s tumors, however. For instance, pancreatic cancer is almost always triggered by mutations in a growth protein called KRAS, which give rise to a predictable set of neoantigens. This spring, Johns Hopkins University immunologist Elizabeth Jaffee and colleague Neeha Zaidi will begin to safety test a vaccine containing mutated KRAS peptides in 25 men and women who haven’t had cancer but are at high risk because of an inherited mutation or family history. KRAS is like pancreatic cancer’s Achilles’ heel, Jaffee says: It’s the first of several genes to get mutated. As a result, the team hopes early tumor cells won’t be able to evade the vaccine by ditching KRAS and finding another way to grow.
Lynch syndrome cancers also sport a predictable set of neoantigens. That’s because patients’ DNA repair problem leads to “frameshift” mutations, which shift how a cell’s proteinmaking machinery reads a gene, scrambling the resulting protein in a consistent way. A peptide vaccine containing a few of these neoantigens, which was developed by a German team, caused no serious side effects when tested in people with cancer. A similar vaccine designed for mice with Lynch syndrome reduced tumor growth, researchers reported in July 2021 in Gastroenterology.
The vaccine Vilar-Sanchez’s team will test is more ambitious: It consists of viruses modified to carry DNA for a whopping 209 frameshift neoantigens found in Lynch tumors. People’s immune systems vary in how they respond to specific neoantigens, and different individuals’ tumors won’t all make the same set. “Therefore, the best [approach] is to have many,” says Elisa Scarselli, chief scientific officer of Nouscom, an Italian company developing the vaccine.
The vaccine is also being developed as treatment, and in an early test Nouscom is giving it along with an immunotherapy drug to patients who have metastatic cancers with frameshift mutations like those in Lynch syndrome. At a meeting in fall 2021, the company reported the treatment shrank tumors in seven of the first 12 patients. “We really believe we will see even more immunogenicity in healthy carriers of Lynch disease” because they should have stronger immune systems, Scarselli says.
Vilar-Sanchez’s trial, beginning within a few months, will give the vaccine to 45 volunteers with Lynch syndrome—both people in remission after cancer treatment and others who have never had tumors. Investigators will assess whether the vaccine stimulates an immune response and has any apparent effect on polyps or tumor formation.
Un tercer tipo de inmunoterapia, las vacunas para tratar el cáncer, se ha quedado atrás. Los esfuerzos despegaron a principios de la década de 1990, cuando los investigadores empezaron a contabilizar docenas de antígenos tumorales que podrían despertar las defensas inmunitarias de un paciente. A menudo estos antígenos son proteínas que las células cancerosas utilizan para crecer o propagarse, por lo que los antígenos son buenos marcadores de las células cancerosas.
Pero, a pesar de los datos prometedores de los experimentos con animales, la mayoría de las vacunas terapéuticas no han conseguido detener el crecimiento del tumor en las personas. Como los antígenos asociados a los tumores también pueden estar presentes en cantidades escasas en las células normales, el sistema inmunitario tiende a ignorarlos. La quimioterapia u otros tratamientos agresivos que reciben los pacientes con cáncer también debilitan su respuesta inmunitaria, y los tumores están protegidos por su "microambiente", es decir, células y moléculas circundantes que suprimen las células T asesinas y les impiden entrar en los tumores. La única vacuna de tratamiento aprobada, para Si los resultados parecen buenos, el siguiente paso será un estudio aleatorio de cientos de pacientes a lo largo de quizás 5 a 10 años. "Hay mucho que ganar" si la vacuna funciona, dice Vilar-Sánchez. "Una vacuna contra el cáncer no va a reducir el riesgo a cero, pero podría influir en la frecuencia con la que realizamos el cribado". También podría ayudar a las pacientes a decidir si se someten a una histerectomía para prevenir los cánceres de endometrio, que son frecuentes en las personas con síndrome de Lynch.
Todas las vacunas de prevención se enfrentarían a un largo camino hacia la aprobación reglamentaria si los investigadores deben esperar a que aparezcan tumores para juzgar la eficacia de la vacuna. Por ello, también buscarán medidas sustitutivas de protección, como la reducción del crecimiento de pólipos en personas propensas al cáncer de colon. En el caso del cáncer de mama, los investigadores aún no disponen de biomarcadores, pero esperan encontrarlos, quizá un cambio en las células inmunitarias de la sangre o en el tejido mamario, afirma Vonderheide.
"Tenemos que ser lo suficientemente inteligentes como para presentar a la FDA [Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.] un biomarcador de éxito", afirma Vonderheide. "Esto es formidable. Pero estamos inspirados porque el impacto será masivo".
Cualesquiera que sean los antígenos que prefieran, muchos científicos esperan modelar sus próximas vacunas preventivas a partir de las principales vacunas COVID-19, que utilizan una partícula lipídica para transportar el ARNm de los antígenos al interior de las células. Las vacunas de ARNm son más fáciles de fabricar y administrar que las vacunas de ADN o víricas, y la pandemia ha demostrado que en general son seguras y estimulan una fuerte respuesta. "El hecho de que las vacunas de ARNm hayan demostrado su seguridad en miles de millones de personas sanas de todas las edades hace que [el ARNm] sea una plataforma muy buena" para las vacunas preventivas contra el cáncer, afirma Jaffee.
La Casa Blanca también apuesta por las vacunas de ARNm para prevenir el cáncer. Están en la lista de posibles proyectos de un reavivado Cancer Moonshot y de la nueva agencia de investigación de alto riesgo y alta recompensa, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada para la Salud (ARPA-H). Un documento conceptual para la ARPA-H expone el objetivo de la siguiente manera: "Utilizar vacunas de ARNm para enseñar al sistema inmunitario a reconocer 50 mutaciones genéticas comunes que provocan cánceres, de modo que el cuerpo elimine las células cancerosas cuando surjan por primera vez".
Esa descripción levanta algunas cejas. "Eso sería heroico", dice Finn, porque los antígenos de la vacuna tendrían que cubrir no sólo un enorme número de mutaciones del cáncer, sino también "la increíble diversidad genética" de las respuestas inmunitarias de los individuos. "No es imposible, pero no es sencillo", afirma.
El genetista clínico Steven Lipkin, de Weill Cornell Medicine, que trabaja en las vacunas contra el síndrome de Lynch, se muestra cautelosamente optimista y señala que una vacuna que redujera las tasas de los cánceres más comunes "digamos en un tercio o en la mitad en un gran número de personas sería un beneficio tremendo."
Un equipo ya está probando una vacuna para la prevención de múltiples cánceres, pero no en personas, sino en perros. En un ensayo de cinco años, un equipo está administrando a 400 perros de mediana edad una vacuna que contiene 31 antígenos de ocho cánceres caninos comunes. (Otros 400 perros reciben una vacuna placebo.) Se basa en los neoantígenos del ARN, moléculas poco estudiadas que son el resultado de errores de procesamiento del ARN y no de mutaciones del ADN. Son mucho más abundantes que los neoantígenos de ADN en los perros y las personas, y son "altamente inmunogénicos", afirma el desarrollador y bioquímico Stephen Johnston, del Instituto de Biodiseño de la Universidad Estatal de Arizona, en Tempe. Si resultan eficaces, podrían facilitar la consecución del objetivo de la Casa Blanca de desarrollar una vacuna humana contra el cáncer, afirma.
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