Estudio publico en medRxiv (preprint) por investigadores del Instituto Nacional de Investigación Médica francés (INSERM), pone de relieve la importancia de la respuesta celular frente a la que confieren los anticuerpos.
¿Porque en una misma familia se contagian unos si y otros no?
Abstract.
Background. In the background of the current COVID-19 pandemic, serological tests are being used to assess past infection and immunity against SARS-CoV-2. This knowledge is paramount to determine the transmission dynamics of SARS-CoV-2 through the post pandemic period. Several individuals belonging to households with an index COVID-19 patient, reported symptoms of COVID-19 but discrepant serology results.
Methods.
Here we investigated the humoral and cellular immune responses against SARS-CoV-2 in seven families, including nine index patients and eight contacts, who had evidence of serological discordances within the households. Ten unexposed healthy donors were enrolled as controls.
Results.
All index patients recovered from a mild COVID-19. They all developed anti-SARS-CoV-2 antibodies and a significant T cell response detectable up to 69 days after symptom onset. Six of the eight contacts reported COVID-19 symptoms within 1 to 7 days after the index patients but all were SARS-CoV-2 seronegative. Six out of eight contacts developed a SARS-CoV-2-specific T cell response against structural and/or accessory proteins that lasts up to 80 days post symptom onset suggesting a past SARS-CoV-2 infection.
Conclusion.
Exposure to SARS-CoV-2 can induce virus-specific T cell responses without seroconversion. T cell responses may be more sensitive indicators of SARS-Co-V-2 exposure than antibodies. Our results indicate that epidemiological data relying only on the detection of SARS-CoV- 2 antibodies may lead to a substantial underestimation of prior exposure to the virus.
Resumen.
Antecedentes. En los antecedentes de la actual pandemia de COVID-19, se están utilizando pruebas serológicas para evaluar la infección y la inmunidad pasadas contra el SARS-CoV-2. Este conocimiento es fundamental para determinar la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2 durante el período posterior a la pandemia. Varias personas pertenecientes a hogares con un paciente con índice de COVID-19, informaron de síntomas de COVID-19 pero resultados serológicos discrepantes.
Métodos.
Aquí investigamos las respuestas inmunes humorales y celulares contra el SARS-CoV-2 en siete familias, incluyendo nueve pacientes índice y ocho contactos, que tenían evidencia de discordancias serológicas dentro de los hogares. Diez donantes sanos no expuestos fueron inscritos como controles.
Resultados.
Todos los pacientes índice se recuperaron de un COVID-19 leve. Todos desarrollaron anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y una respuesta significativa de células T detectable hasta 69 días después del inicio de los síntomas. Seis de los ocho contactos reportaron síntomas de COVID-19 entre 1 y 7 días después de los pacientes índice, pero todos fueron SARS-CoV-2 seronegativos. Seis de los ocho contactos desarrollaron una respuesta de células T específicas del SARS-CoV-2 contra las proteínas estructurales y/o accesorias que dura hasta 80 días después de la aparición de los síntomas, lo que sugiere una infección pasada de SARS-CoV-2.
Conclusión.
La exposición al SARS-CoV-2 puede inducir respuestas de células T específicas del virus sin seroconversión. Las respuestas de las células T pueden ser indicadores más sensibles de la exposición al SARS-Co-V-2 que los anticuerpos. Nuestros resultados indican que los datos epidemiológicos que dependen sólo de la detección de anticuerpos del SARS-CoV- 2 pueden llevar a una subestimación sustancial de la exposición previa al virus.
Covid-19: ¿Por qué muchas parejas no se contagian?
¿Tu test de anticuerpos es positivo, pero tu pareja, que vivió contigo la enfermedad ha dado negativo? Estas son las posibles causas de esa disparidad
n test de anticuerpos acaba de confirmar las sospechas que José tenía desde finales de marzo. Aquella tos, la fiebre y los dolores musculares que le tumbaron durante días en la cama eran culpa de la Covid-19. Era "el bicho" quien le obligó a pedir la baja y quien le dejó "fuera de combate" una buena temporada. Ahora, un diagnóstico ha resuelto, por fin, la duda que este madrileño de 40 años ha arrastrado durante meses, aunque también ha planteado otras incógnitas: ¿Por qué su mujer, Patricia, que le cuidó durante los días de convalecencia, ha dado negativo en la prueba? ¿No se contagió?
Muchas parejas se hacen las mismas preguntas estos días, después de someterse a test serológicos con resultados dispares. Sin embargo, los expertos aún no tienen una respuesta clara que darles. Hay muchas explicaciones posibles para esta discrepancia y con el SARS-CoV-2 las certezas todavía hoy son escasas.
En primer lugar, es posible que algunas de estas parejas efectivamente hayan evitado el contagio, explica Alfredo Corell, portavoz de la Sociedad Española de Inmunología (SEI). Sobre todo en aquellos casos en los que se hayan respetado las recomendaciones de aislamiento -como el uso individual de habitación y baño- es perfectamente factible que la transmisión se haya bloqueado, añade el inmunólogo.
No obstante, en otras ocasiones, también es posible que el negativo en el test de anticuerpos sea sólo "una apariencia de no contagio", una especie de verdad a medias que no muestra una imagen completa de lo sucedido. "Porque no tener anticuerpos no significa no haber pasado la enfermedad", sostiene Corell.
Hace unas semanas, los resultados de la última oleada del estudio de seroprevalencia de Covid-19 que ha realizado el Instituto de Salud Carlos III mostraba, entre otras conclusiones, que en un porcentaje significativo de afectados, los anticuerpos desaparecen transcurrido un tiempo tras la infección. En concreto, la investigación puso de manifiesto que un 14% de españoles que en la primera fase del estudio sí habían dado positivo en anticuerpos IgG -los que tienen memoria para el futuro- obtuvieron, en cambio, un resultado negativo apenas unas semanas después. Según el estudio, que apunta a una posible falta de sensibilidad de los test, la pérdida de anticuerpos fue más frecuente entre las personas que no habían sufrido síntomas de la enfermedad.
Unos días antes de que decretaran el estado de alarma, Gonzalo comenzó a sentirse mal y tuvo un poco de fiebre. El malestar, muy leve, apenas duró un par de días, así que dio por hecho que se trataba de un simple resfriado y continuó con su vida normal. Sólo cuando, 10 días después de los primeros síntomas, se quedó repentinamente sin el sentido del olfato pensó en que podía haber sido coronavirus. Había vivido todo el proceso junto a su novia y supuso que los dos se habrían infectado. Pero los test ELISA que ambos se hicieron casi tres meses después mostraron que el único positivo en IgG era él.
"Todavía es mucho lo que desconocemos sobre la inmunología que deja el virus", señala Ángel Asensio, jefe del servicio de Medicina Preventiva del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid), quien también apunta que, en su hospital, "hasta el 20% de los trabajadores que se han infectado y tenían confirmación por PCR no han mostrado luego serología positiva" sin que, de momento, se sepan las razones de esta discrepancia.
Desde hace semanas, el inmunólogo e investigador del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) Miguel Ángel del Pozo apunta otra posible explicación para muchos de estos casos que, a priori, no encajan con lo esperado. Según su hipótesis, otros mecanismos de defensa distintos a los anticuerpos -como la inmunidad innata y celular- también pueden estar interviniendo en la lucha contra el SARS-CoV-2. Sin embargo, los test que se usan habitualmente en la clínica no están diseñados para detectar su acción, por lo que el efecto de estas milicias pasa desapercibido. "El sistema inmunitario es tremendamente complejo y los anticuerpos no son la única defensa que se despliega ante una amenaza", explica Del Pozo.
"La inmunidad celular, mediada por los linfocitos T de memoria, también confiere una gran protección", continúa el científico. Sin embargo, las pruebas disponibles para el SARS-CoV-2 no miden la acción de estas defensas, sino que principalmente analizan la presencia de dos tipos de anticuerpos: las inmunoglobulinas IgM -que muestran si existe infección activa- y los IgG -los anticuerpos que guardan memoria para futuras infecciones-.
"Es posible que haya personas que, ante la infección, no hayan necesitado producir anticuerpos o los hayan generado en pequeña cantidad, porque sus defensas se han valido de las células T", explica Del Pozo. Estos linfocitos, recuerda, también tienen memoria, por lo que, al igual que los anticuerpos IgG, también podrían conferir protección frente al virus en el futuro. Pero, por dificultades técnicas en los análisis, su efecto está quedando en la sombra.
Dos estudios han apuntalado en los últimos días la hipótesis que plantea Del Pozo. El primero de ellos, un estudio en siete familias publicado como preprint (y, por tanto, pendiente de revisión) en medRxiv por investigadores del Instituto Nacional de Investigación Médica francés (INSERM), pone de relieve la importancia de la respuesta celular frente a la que confieren los anticuerpos. Tras analizar a nueve pacientes confirmados de Covid-19 y ocho de sus contactos cercanos, que habían dado negativo en los test de anticuerpos, los investigadores comprobaron que en seis de estos familiares existía una clara activación de las células T frente al SARS-CoV-2 que, además, seguía estando presente 80 días después del inicio de los síntomas.
Otro estudio reciente del Instituto Karolinska de Suecia y publicado de forma preliminar en el repositorio de prepublicaciones bioRxiv señala que el nuevo coronavirus es capaz de provocar una fuerte respuesta de las células T de memoria. Es más, el trabajo también sugiere que podría haber casi el doble de sujetos con inmunidad celular con respecto a los que presentan anticuerpos.
Ambos trabajos señalan, por tanto, que el análisis de los anticuerpos no permite obtener una fotografía muy precisa de la epidemia, un punto con el que coinciden Corell y Del Pozo: "Es muy posible que el porcentaje de personas que han estado en contacto con el virus sea superior al que indican los estudios de seroprevalencia", subrayan.
Durante la presentación de los resultados del estudio que ha llevado a cabo el Instituto de Salud Carlos III de Madrid para conocer la huella del virus en España -y que señala que el porcentaje de personas con anticuerpos ronda el 5%-, la directora del Centro Nacional de Epidemiología, Marina Pollán, reconoció que "la inmunidad celular también parece jugar un papel importante en esta enfermedad" y subrayó que la seronegativización detectada en el 14% de la muestra no implica por sí misma que esas personas hayan perdido la inmunidad frente al coronavirus.
"No pueden extraerse conclusiones sobre la inmunidad poblacional hasta que se midan las otras respuestas del sistema inmune", señala Del Pozo. De cualquier manera, prosigue el científico, seguimos sin conocer qué porcentaje de la población ha superado la enfermedad o en qué medida está protegida frente a futuras infecciones, por lo que "no se pueden relajar en ningún caso las medidas de prevención de contagios", como la distancia social, la higiene de manos o el uso habitual de mascarilla en las interacciones, remarca.
Todavía no hay respuestas claras sobre por qué, en muchas familias, los test de anticuerpos arrojan resultados tan contrapuestos. Pero, hasta que la investigación avance, lo único que sí sabemos, recuerdan los expertos, "es que debemos comportarnos como si ninguno de nosotros estuviera protegido".
https://www.elmundo.es/ciencia-y-salud/salud/2020/08/01/5f22d903fc6c837e448b469d.html
Infectarse o exponerse a Covid confiere inmunidad aunque no se generen anticuerpos
n aspecto crucial en el curso de esta pandemia es determinar si las personas asintomáticas o con las formas más leves de Covid-19 desarrollan una inmunidad sólida y a largo plazo contra el coronavirus o por el contrario pueden volver a contagiarse. Un equipo multidisciplinar del Instituto Karolinska, de Estocolmo, en Suecia, parece haber confirmado que el SARS-CoV-2 provoca respuestas robustas de células T de memoria (o linfocitos T de memoria, que recuerdan el virus) similares a las observadas en el contexto de las vacunas y de otros coronavirus como el MERS y el SARS-1, lo que sugiere que la exposición o la infección pueden prevenir episodios recurrentes incluso en individuos seronegativos (sin anticuerpos).
Según adelantan en el repositorio de prepublicaciones biorXiv, "utilizamos un enfoque sistemático para mapear las respuestas inmunes celulares y humorales contra el SARS-CoV-2 en pacientes con Covid-19 moderada o grave, en personas en la fase de convalecencia después de infección asintomática/leve o grave, en familiares expuestos e individuos sanos que donaron sangre antes (2019) o durante la pandemia (2020)".
Los individuos en la fase de convalecencia después de Covid-19 asintomática/leve fueron rastreados después de regresar a Suecia desde áreas endémicas (principalmente del norte de Italia). Estos donantes exhibieron respuestas robustas de células T de memoria meses después de la infección, incluso en ausencia de anticuerpos circulantes detectables específicos para SARS-CoV-2, lo que indica un grado de inmunidad previamente no anticipado contra la Covid-19. En concordancia con estos hallazgos, "ninguno de los individuos convalecientes en este estudio, incluidos aquellos con enfermedad asintomática/leve previa, ha experimentado episodios adicionales de Covid-19".
Los investigadores del Karolinska encontraron que las células T específicas de SARS-CoV-2 generaban respuestas anamnésicas (respuesta inmune secundaria, es decir, cuando detecta por segunda vez la presencia del antígeno) a antígenos afines en la fase de convalecencia, caracterizadas por una extensa proliferación y polifuncionalidad. Asimismo, detectaron respuestas similares de células T de memoria dirigidas contra las proteínas internas (nucleocápside) y de superficie (membrana y/o espícula) en algunos individuos sin anticuerpos circulantes detectables específicos para SARS-CoV-2.
De hecho, casi el doble de familiares expuestos e individuos sanos que donaron sangre durante la pandemia generaron respuestas de células T de memoria frente a respuestas de anticuerpos, "lo que implica que la seroprevalencia como indicador ha subestimado el grado de inmunidad de la población contra el SARS-CoV-2". O dicho de otra forma, que hasta ahora nos hemos fijado sobre todo en los anticuerpos para suponer que alguien estaba inmunizado, pero puede estarlo aunque no tenga anticuerpos porque se crean otras respuestas (de linfocitos T).
Las células T específicas de SARS-CoV-2 de fase aguda mostraron un fenotipo citotóxico (mecanismo de ciertas células inmunitarias, como los linfocitos, para destruir otras células infectadas) altamente activado que se correlacionó con varios marcadores clínicos de la gravedad de la enfermedad, mientras que las células T específicas de SARS-CoV-2 de fase convaleciente fueron polifuncionales y mostraron asimismo fenotipo de memoria.
Anticuerpos no detectables
Estudios recientes ya habían comprobado que la infección por SARS-CoV-2 genera una protección casi completa contra la reexposición en macacos rhesus, pero a la vez había evidencia limitada de reinfección en humanos con Covid-19, no se sabe si por análisis defectuosos, infección más prolongada de lo normal o reaparición de virus latentes. La mayoría de los estudios sobre la protección inmune contra el SARS-CoV-2 se han centrado en la inducción de anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, las respuestas de anticuerpos no son detectables en todos los pacientes, especialmente en aquellos con formas menos graves de Covid.
Otro trabajo realizado para el SARS ((Síndrome Respiratorio Agudo Grave) también había observado que las respuestas de las células B de memoria tienden a ser de corta duración después de la infección. En cambio, las respuestas de las células T de memoria pueden persistir durante muchos años y, en ratones, proteger contra ese virus.
La identificación previa de células T específicas de SARS-CoV-2 en humanos no había aclarado en qué medida varias características de la respuesta inmune de las células T se asocian con las respuestas de anticuerpos y el curso clínico de Covid-19 agudo y convaleciente. Para abordar esta incógnita, el equipo sueco caracterizó las células T CD4 + y CD8 + específicas del SARS-CoV-2 en una cohorte de 203 personas de Suecia. "Nuestros análisis preliminares mostraron que los números absolutos y las frecuencias relativas de las células T CD4 + y CD8 + eran fisiológicamente bajas en pacientes con Covid-19 moderada o grave. Luego, utilizamos un panel de citometría de flujo de 31 parámetros para evaluar el paisaje fenotípico de estas perturbaciones inmunes en comparaciones directas con donantes de sangre sanos e individuos que se habían recuperado de Covid-19 asintomático o leve".
O dicho de otra forma, se estudió en 203 personas cómo las células T CD4 + (los linfocitos que desencadenan respuestas inmunes coordinadas) y CD8 + (los linfocitos citotóxicos que pueden destruir las células infectadas) eran bajas en pacientes con Covid moderada o grave y mediante una tecnología se comparó con donantes de sangre sanos y personas que habían pasado la Covid de forma leve o asintomática.
En particular, las células T CD4 + y T CD8 + de memoria de pacientes con Covid-19 moderada o grave expresaron un grupo distinto de marcadores asociados con la activación y el ciclo celular. Los análisis correlativos demostraron además que el fenotipo activado/ciclado estaba estrechamente asociado con varios parámetros clínicos, incluidos la edad, la concentración de hemoglobina, el recuento de plaquetas y los niveles plasmáticos de alanina aminotransferasa, albúmina, dímero D, fibrinógeno y mioglobina, pero menos asociado con los niveles plasmáticos de varios marcadores inflamatorios.
Sobre la base de las observaciones que realizaron de las frecuencias expresadas en las células, cuantificaron "las respuestas funcionales de células T de memoria específicas del SARS-CoV-2 en cinco cohortes distintas, incluidas las personas sanas que donaron sangre antes o durante la pandemia, los miembros de la familia que compartieron un hogar con personas convalecientes y fueron expuestos en el momento de la enfermedad sintomática, y los individuos en la fase de convalecencia después de Covid-19 asintomática/leve o grave. Detectamos respuestas de células T potencialmente reactivas cruzadas dirigidas contra la membrana y las proteínas spike en individuos sanos que donaron sangre antes de la pandemia, pero la reactividad de la nucleocápside fue notablemente ausente en esta cohorte".
Las frecuencias de respuesta más altas en las tres proteínas se observaron en individuos convalecientes que experimentaron Covid-19 grave. Vieron además frecuencias de respuesta progresivamente más bajas en individuos convalecientes con antecedentes de Covid-19 asintomática/leve, en miembros de la familia expuestos y en individuos sanos que donaron sangre durante la pandemia.
Finalmente, compararon las respuestas de anticuerpos específicos de SARS-CoV-2 y las células T en y entre los diferentes grupos. Las respuestas de IgG anti-SARS-CoV-2 contra los antígenos de nucleocápside y espícula (spike) estaban fuertemente correlacionadas. Un análisis posterior reveló que las respuestas de células T CD4 + y CD8 + específicas de SARS-CoV-2 estaban presentes en individuos seronegativos, aunque en frecuencias más bajas en comparación con los seropositivos. Sin embargo, estas respuestas discordantes eran muy llamativas en algunos individuos convalecientes con antecedentes de Covid-19 asintomático/leve, miembros de la familia expuestos e individuos sanos que donaron sangre durante la pandemia. Por lo tanto, "se obtuvieron respuestas potentes de células T de memoria en ausencia o presencia de anticuerpos circulantes, lo que es coherente con un papel no redundante como determinantes clave de la protección inmune contra Covid-19".
https://www.elmundo.es/ciencia-y-salud/salud/2020/07/06/5f0217c0fdddff2f5b8b4607.html
Un estudio del Instituto Karolinska (Suecia) parece confirmar que la Covid-19 provoca respuestas robustas de linfocitos T de memoria
Estudio publico en medRxiv (preprint) por investigadores del Instituto Nacional de Investigación
Médica francés (INSERM), pone de relieve la importancia de la respuesta
celular frente a la que confieren los anticuerpos.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.21.20132449v1.full.pdf
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