La neuropilina, la otra puerta de entrada para el SARS-CoV-2
Ya se conocía una vía de entrada del coronavirus a las células humanas, el receptor ACE2. Ahora dos equipos han identificado otra que puede resultar clave en futuros tratamientos.
El virus SARS-CoV-2 se ayuda de las proteínas S (en rojo) para introducirse en las células humanas. [iStock]
Una proteína de superficie del SARS-CoV-2, el virus responsable de la COVID-19, ha sido objeto de gran atención desde el comienzo de la epidemia: la proteína espícula, o «S» (del inglés spike, que significa «punta»). El coronavirus infecta a las células humanas después de que esta proteína se acopla con un receptor de la membrana plasmática, el receptor ACE2 (enzima convertidora de la angiotensina 2). A continuación, la envoltura vírica se une con la membrana plasmática, lo que permite la entrada del genoma del virus en la célula humana, que comienza entonces a fabricar nuevos virus. ¿Es esta la única forma que tiene el virus de entrar en las células? Se pensaba que sí, pero dos estudios independientes han identificado ahora una nueva llave para acceder a las células. El equipo dirigido por James Daly, de la Universidad de Bristol, y el de Ludovico Cantuti-Castelvetri, de la Universidad de Múnich, han demostrado que la proteína S del SARS-CoV-2 también reconoce y se une a una proteína transmembrana, la neuropilina, que facilitaría asimismo la infección.
Al principio de su trabajo, Cantuti-Castelvetri y sus colaboradores se plantearon la siguiente pregunta: ¿por qué el SARS-CoV, responsable de la epidemia de SARS en Asia entre 2002 y 2004, y el SARS-CoV-2, involucrado en la actual pandemia, se propagan de manera diferente cuando ambos utilizan el receptor ACE2? Para obtener una respuesta, los investigadores examinaron el genoma del nuevo coronavirus (disponible desde enero de 2020), en particular, la parte que codifica la proteína S. Al compararlo con el genoma del SARS-CoV, identificaron una pequeña secuencia específica del SARS-CoV-2 que codifica un motivo parecido al que se halla en las proteínas humanas que interactúan con la neuropilina.
Un motivo característico
En concreto, este motivo corresponde a una sucesión de cuatro aminoácidos (arginina-arginina-alanina-arginina), denominado RRAR, y es reconocido por una proteasas llamadas «furinas». Estas enzimas cortan la proteína S en dos fragmentos: S1 y S2. Dicha escisión da lugar a la exposición por S1 de un motivo llamado CendR, conocido por unirse a la parte extracelular de las neuropilinas. ¿Es este el caso aquí? Así es, como lo confirmó el equipo de James Daly mediante cristalografía de rayos X: el motivo CendR de S1 se une a la neuropilina.
[Universidad de Bristol]
Paralelamente, el grupo de Cantuti-Castelvetri realizó autopsias a seis pacientes de COVID-19 y a ocho personas no infectadas como grupo de control. Los investigadores compararon la expresión de los genes de ACE2 y de la neuropilina en el tejido pulmonar y en el epitelio olfativo. Mientras que el ACE2 se detectó con concentraciones muy bajas, la neuropilina resultó abundante en casi todas las células pulmonares y olfativas. Y en cinco de cada seis casos, las células del epitelio olfativo dotadas únicamente de neuropilina fueron infectadas por el SARS-CoV-2. Esto significa que el nuevo coronavirus puede prescindir del receptor ACE2.
Una posible diana terapéutica
En las zonas donde el ACE2 es infrecuente o está ausente, el nuevo coronavirus utiliza la neuropilina. Pero la infección es mayor cuando las células poseen ambos «puntos de entrada» en lugar de uno solo. De hecho, al eliminar la neuropilina de cultivos de células humanas, o al utilizar un anticuerpo dirigido contra ella, ambos equipos han reducido la capacidad infecciosa del SARS-CoV-2.
La neuropilina está ganando puntos como un posible nuevo objetivo en la lucha contra la COVID-19. ¿Será la inhibición de esta proteína un enfoque terapéutico eficaz? Aún es pronto para decirlo, insisten los autores. Pero la respuesta tal vez no tarde en llegar: unos investigadores de la Universidad de Helsinki (que forman parte del equipo dirigido por Cantuti-Castelvetri) ya han comenzado a trabajar con nuevas moléculas diseñadas específicamente para interrumpir la conexión entre el virus y la neuropilina.
Léna Hespel
Referencias: «Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection». James L. Daly et al. en Science, vol. 370, págs. 861-865, noviembre de 2020. «Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity». Ludovico Cantuti-Castelvetri et al. en Science, vol. 370, págs. 856-860, noviembre de 2020.
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