Aclaran el mecanismo que provoca las mutaciones desencadenadas por el sol en el melanoma

A diferencia de lo que se pensaba anteriormente, el estudio revela que la luz solar provoca alteraciones químicas específicas en el ADN que predisponen a las células a sufrir mutaciones durante su replicación.

Esther Samper

Foto [iStock/Christoph Burgstedt]

La exposición a la radiación solar, en particular a los rayos ultravioleta (UV), es uno de los factores que más contribuyen al envejecimiento y al desarrollo de cáncer en la piel. El riesgo de sufrir un melanoma a lo largo de la vida se multiplica conforme aumenta la exposición sin protección a los rayos UV. Aunque el melanoma solo constituye el 1 % de los casos de cáncer de piel, este es, con diferencia el más peligroso, pues provoca la mayoría de muertes causadas por tumores cutáneos. Según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), cada año se diagnostican en España más de 6.000 nuevos casos de melanoma y cerca de un millar de personas fallecen cada año por esta causa.

Las células cancerosas que constituyen el melanoma, encargadas de la producción del pigmento melanina (melanocitos), se caracterizan por tener una especial habilidad para expandirse, invadir otros tejidos y provocar metástasis. Además, el melanoma destaca por ser uno de los tumores con mayor proporción de mutaciones, la absoluta mayoría de ellas causadas por alteraciones en el ADN desencadenadas por los rayos UV, sobre todo por los rayos UV B.

Hasta ahora, se desconocía a través de qué mecanismo específico la radiación solar terminaba provocando mutaciones en los melanocitos que generasen un tumor maligno. Se pensaba que ocurría por errores en la copia del ADN durante el proceso de replicación. Una reciente investigación desarrollada por científicos del Instituto Van Andel (Estados Unidos), cuyos resultados se publican en la revista Science Advances, aclara, por fin, los pasos intermedios que ocurren en dicho proceso.

La mayoría de los genomas de melanomas muestran mutaciones típicas localizadas en lugares con dos derivados de pirimidinas contiguos (como la citosina -C- o la timina -T-, dos de las cuatro «letras» que componen el ADN). En otras palabras, casi todas las mutaciones ocurren en lugares como TC, CC o CT y los genomas de melanomas pueden contener hasta miles de estas mutaciones tan características. Además, en el laboratorio, cuando se exponen las células a radiación UV se producen este mismo tipo de mutaciones. Estos cambios específicos en el ADN sugieren con fuerza que están provocados por un factor común: la radiación solar.

Los fotones de alta energía de los rayos UV provocan, con una elevada frecuencia, unas modificaciones químicas concretas, llamadas dímeros de pirimidina ciclobutano (CPD). Estos dímeros consisten en dos bases de pirimidina contiguas que se unen de forma anómala entre sí. Sin embargo, no se sabía con certeza si estas alteraciones químicas conducían a las mutaciones típicas de los melanomas. y los científicos barajaban dos hipótesis principales.

La razón principal por la que, hasta ahora, no se había podido averiguar este hecho se debía a las limitaciones propias de los métodos de secuenciación genómica completa actuales que no permitían identificar daños en bases nitrogenadas individuales del ADN, por no contar con una sensibilidad y una especificidad elevadas.

Los investigadores, para solventar este obstáculo, desarrollaron un método específico llamado «Secuenciación de daño circular» en el que emplearon enzimas de reparación de daño específicas. Esta técnica permite fragmentar el ADN justo en los lugares exactos en los que ocurre el daño provocado por la luz solar. Después el ADN se organiza de forma circular y se amplifica miles de veces mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa). A partir de grandes cantidades de ADN, se realiza una secuenciación avanzada en la que se identifican qué bases de ADN se encuentran en los lugares fragmentados.

Los autores comprobaron que, al irradiar células de la piel humanas con rayos UV y después analizar su ADN con la secuenciación de daño circular, los patrones de mutaciones localizadas en dímeros de pirimidinas (C, T) coincidían perfectamente con la eliminación de un grupo amino (desaminación) de la citosina en los CPD que se transformaba en uracilo (una base nitrogenada que no se encuentra en el ADN, sino en el ARN)

Esta desaminación es una alteración del ADN que se repara de forma lenta en la mayoría de regiones del genoma, por lo que las células de la piel pueden llegar a replicar su ADN incorporando mutaciones inducidas por esta alteración y multiplicarse, hasta que se produce el melanoma. En definitiva, estos hallazgos confirman que la desaminación de los CPD es el mecanismo que causa la mayoría de mutaciones que ocurren en el melanoma y que los CPD podrían considerarse «lesiones premutagénicas». Otros estudios anteriores ya sugerían este hecho. Por ejemplo, una investigación en ratones transgénicos en los que se reparaban los daños en su ADN en forma de CPD mediante enzimas de reparación específicas observó que estos animales tenían una elevada protección frente a cánceres de piel inducidos por los rayos UV B.

Los investigadores señalan que es difícil que esta alteración química (la desaminación en CPD) se pueda prevenir, pero sí podría investigarse la utilización de enzimas de reparación específicas del ADN para eliminar los CPD en las células de la piel.

Esther Samper

Referencia: «The major mechanism of melanoma mutations is based on deamination of cytosine in pyrimidine dimers as determined by circle-damage-seq», Seung-Gi Jin et al. en Science Advances, vol. 7, n.º31, 30 de julio de 2021.