Joan Massagué descifra el origen de las metástasis
El descubrimiento cambia la comprensión de la enfermedad y abre la vía a mejorar los tratamientos
Massagué, un líder en investigación del cáncer
Las células que inician las metástasis hackean un mecanismo de reparación natural del cuerpo humano y lo utilizan para extender el cáncer a otros órganos, según ha descubierto el científico
Joan Massagué
en una serie de investigaciones que cambian completamente la
comprensión de las metástasis y abren la vía a nuevas estrategias para
prevenirlas y curarlas.
Los resultados muestran que las metástasis no se inician
por mutaciones genéticas que habilitan a las células del tumor primario
para migrar a otros órganos, como se había asumido hasta ahora. Se
producen por una reprogramación de las células, que reactivan
genes que no están mutados pero estaban apagados. Con esta
reprogramación, algunas células tumorales adquieren un comportamiento de
células madre regenerativas, que es lo que les permite crear las
metástasis.
Para Massagué, director del Instituto Sloan Kettering de
Nueva York, este descubrimiento supone la culminación de una línea de
trabajo que inició hace casi veinte años, cuando decidió investigar la
biología de las metástasis, pues son la causa de cerca del 90% de de las
muertes por cáncer. Hasta entonces, las investigaciones sobre las bases
biológicas del cáncer se habían focalizado en los tumores primarios.
Relevancia clínica
Ya se han desarrollado anticuerpos contra una molécula clave en el inicio de las metástasis
Desde el año 2003, Massagué y otros
investigadores que han seguido su estela han descrito multitud de
alteraciones genéticas presentes en metástasis causadas por diferentes
tipos de tumores. Pero “hay tantos genes especializados en metástasis
que uno no sabe por dónde empezar; además, su aplicación clínica es
limitada”, explica el científico, para quien mejorar el tratamiento de
los pacientes es una prioridad.
“Por eso dirigí las investigaciones a identificar el
programa central de las células iniciadoras de metástasis. Ahora lo
tenemos”. Este programa central, añade, ofrece “una nueva visión de la
metástasis”.
Trascendencia científica
El descubrimiento cambia la comprensión de cómo las células tumorales colonizan órganos distantes
En una investigación presentada esta semana en la revista Nature
Cancer
, Massagué y su equipo demuestran que las células que inician las
metástasis utilizan de manera maliciosa un mecanismo que, en los tejidos
sanos, es beneficioso. Se trata de un mecanismo que permite regenerar
los tejidos cuando sufren una rotura.
Para ello, las células segregan una molécula llamada
L1CAM que favorece la adhesión entre células y permite sellar las
heridas. Esta misma molécula es utilizada por algunas de las células que
escapan de un tumor para adherirse a otros tejidos e iniciar las
metástasis.
Trabajos anteriores del laboratorio de Massagué habían
detectado que L1CAM está presente en metástasis procedentes de distintos
tipos de tumores (mama,
pulmón, riñón y colorrectal) que afectan a distintos órganos (cerebro, pulmón, hígado y hueso). El nuevo trabajo, basado en tumores colorrectales, revela el mecanismo por el que L1CAM inicia las metástasis.
pulmón, riñón y colorrectal) que afectan a distintos órganos (cerebro, pulmón, hígado y hueso). El nuevo trabajo, basado en tumores colorrectales, revela el mecanismo por el que L1CAM inicia las metástasis.
Los resultados muestran que las metástasis no se
producen por una selección natural de células del tumor primario con
mutaciones genéticas que las habilitan para colonizar otros órganos.
“Olvidémonos de las mutaciones que causan metástasis. No hay muchas, tal
vez ninguna”, declara Massagué.
“Este concepto de que las células que causan metástasis
no adquieren mutaciones nuevas es novedoso e importante”, señala Joaquín
Arribas, investigador Icrea en el Instituto de Oncología de Vall
d’Hebron (VHIO) que se formó en el laboratorio de Massagué en Nueva York
en los años 90. “Cambia el campo de juego de la investigación sobre
metástasis”.
Una de las implicaciones de este descubrimiento es que
las células madre que causan los tumores primarios son distintas de las
que causan metástasis. Por lo tanto, los modelos basados en el
crecimiento de tumores primarios no son adecuados para comprender las
metástasis ni para ensayar fármacos contra ellas.
Olvidémonos de las mutaciones que causan metástasis. No hay muchas, tal vez ninguna”
Una segunda investigación del laboratorio de Massagué presentada la semana pasada en Nature
confirma que las metástasis se deben a la reprogramación de células
tumorales, que adquieren propiedades de células madre regenerativas. En
este caso la investigación se ha centrado en metástasis hepáticas de
cáncer de páncreas. Los resultados identifican las moléculas que
permiten a las células tumorales atrincherarse en el hígado. Se trata de
moléculas implicadas en el desarrollo embrionario y en la fibrosis –la
formación de tejido conectivo, como en una cicatriz–, lo que indica que
el proceso de metástasis se basa en la reprogramación.
Una tercera investigación dirigida por Massagué que ha
explorado las metástasis causadas por tumores pulmonares apunta en la
misma línea.
“Partiendo desde diferentes perspectivas y estudiando
diferentes tipos de tumor, llegamos al resultado común de que las
metástasis están causadas por células tumorales que actúan como células
madre regenerativas”, resume Massagué.
El avance clave
Las metástasis se producen por una reprogramación de las células, que reactivan genes que no están mutados pero estaban apagados
Estos trabajos “confirman que las metástasis son
un proceso muy complejo”, destaca Joan Seoane, que fue investigador
posdoctoral en el laboratorio de Joan Massagué de 1998 al 2003 y
actualmente es investigador Icrea en el Instituto de Oncología de Vall
d’Hebron (VHIO). “Sólo si comprendemos esta complejidad podremos
desarrollar tratamientos eficaces contra las metástasis”, que es uno de
los grandes retos pendientes de la investigación del cáncer. “Los nuevos
resultados son un avance relevante hacia este objetivo”.
Precisamente con el objetivo de trasladar los resultados
de sus investigaciones a los pacientes, el equipo de Massagué ha
desarrollado anticuerpos contra la molécula L1CAM –la que permite a las
células que escapan de un tumor adherirse a otros tejidos–. En ensayos
con cultivos de células tumorales de pacientes, estos anticuerpos han
resultado altamente eficaces contra aquellas células que tienen niveles
elevados de la molécula.
Sólo si comprendemos la complejidad de las metástasis podremos desarrollar tratamientos eficaces”
El equipo del Instituto Sloan Kettering ha
iniciado ensayos de los anticuerpos en ratones para tratar metástasis
incipientes. También tiene ensayos en curso en ratones para tratar de
eliminar las células metastásicas que puedan quedar después de
tratamientos de quimioterapia o inmunoterapia.
“Desarrollar fármacos contra las metástasis es más
complicado que hacerlo contra los tumores primarios, porque comprendemos
peor la biología de las metástasis y porque los ensayos clínicos serán
más largos y costosos”, advierte Eduard Batlle, investigador Icrea en el
Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB). “Pero tenemos que
aprender a prevenir y tratar las metástasis para seguir reduciendo la
mortalidad del cáncer. Los nuevos resultados de Joan Massagué son un
avance muy importante en esta dirección”.
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https://www.lavanguardia.com/ciencia/20200115/472907040070/massague-origen-metastasis-cancer.html
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