Un agonista de RIG-I de ARN troncal confiere una protección profiláctica y terapéutica contra la infección aguda y crónica del SARS-CoV-2 en ratones

 

Un agonista de RIG-I de ARN troncal confiere una protección profiláctica y terapéutica contra la infección aguda y crónica del SARS-CoV-2 en ratones

Un tipo de ARN artificial (stem-loop RNA) podría frenar la replicación viral y favorecer la eliminación del virus en infecciones crónicas. La pandemia, al menos, nos está trayendo avances científicos muy interesantes (otro que va de ARN)

 

 A stem-loop RNA RIG-I agonist confers prophylactic and therapeutic protection against acute and chronic SARS-CoV-2 infection in mice -Latest preprint by et al shows that a stem-loop RNA RIG-I agonist in mice can

1) Block viral replication and disease when given early after SARS-CoV-2 infection (including VOCs)

2)Eliminate chronic infection in immunodeficient mice 

 

Tianyang Mao, View ORCID ProfileBenjamin Israelow, View ORCID ProfileCarolina Lucas, View ORCID ProfileChantal B. F. Vogels, Olga Fedorova, View ORCID ProfileMallery I. Breban, View ORCID ProfileBridget L. Menasche, Huiping Dong, View ORCID ProfileMelissa Linehan, Yale SARS-CoV-2 Genome Surveillance Initiative, View ORCID ProfileCraig B. Wilen, Marie L. Landry, View ORCID ProfileNathan D. Grubaugh, Anna M. Pyle, View ORCID ProfileAkiko Iwasaki

doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.16.448754 

Abstract

Dado que el SARS-CoV-2 sigue causando morbilidad y mortalidad en todo el mundo, hay una necesidad urgente de desarrollar contramedidas médicas eficaces. Aquí, evaluamos la capacidad antiviral de un agonista mínimo de RIG-I, el ARN de bucle de tallo 14 (SLR14), en el control viral, la prevención de la enfermedad, la terapia posterior a la infección y la protección de variantes cruzadas en modelos de ratón de la infección por SARS-CoV-2. Una dosis única de SLR14 impidió la replicación viral en el tracto respiratorio inferior y el desarrollo de la enfermedad grave de una manera dependiente del interferón tipo I (IFN-I). El SLR14 demostró una notable capacidad protectora frente a la infección letal por SARS-CoV-2 cuando se utilizó de forma profiláctica y conservó una eficacia considerable como agente terapéutico. En ratones inmunodeficientes portadores de una infección crónica por SARS-CoV-2, el SLR14 provocó una inmunidad innata casi esterilizante al inducir respuestas de IFN-I en ausencia del sistema inmunitario adaptativo. En el contexto de la infección con variantes de interés (VOC), el SLR14 confirió una amplia protección y descubrió un gradiente de resistencia al IFN-I en las VOC emergentes. Estos resultados demuestran el potencial terapéutico del SLR14 como antiviral de amplio espectro dirigido al huésped para el tratamiento temprano post-exposición y para el tratamiento de pacientes inmunodeprimidos infectados crónicamente.

Competing Interest Statement

A.I. served as a consultant for Spring Discovery, Boehringer Ingelheim, and Adaptive Biotechnologies. A.I., A.M.P., and T.M. filed a patent related to the manuscript as inventors (Application no.: US 2021/0102209). A.I. and A.M.P. are cofounders of RIGImmune. N.D.G. is a consultant for Tempus Labs. Yale University (C.B.W.) has a patent pending related to this work entitled Compounds and Compositions for Treating, Ameliorating, and/or Preventing SARS-CoV-2 Infection and/or Complications Thereof.

Paper in collection COVID-19 SARS-CoV-2 preprints from medRxiv and bioRxiv

 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.16.448754v1?fbclid=IwAR0eHVid5-HWTYxaj_D5-3DzLGsCWwk5j5pCp0h88QelnCjZPmJluhBEPts

 

 

 

 

We urgently need antiviral agents that can work against any viral threats. Here, we use a stem-loop RNA developed by @AnnaPyle

to trigger interferon to stimulate antiviral state. Work by @MelissaLV14 et al demonstrated robust ISG induction in mice https://advances.sciencemag.org/content/4/2/e1701854

First, we wanted to know if SLR can be used as a post-exposure prophylaxis. Mice infected with lethal dose of SARS-CoV-2 were treated with SLR 4 hours after exposure. SLR-treated mice had no detectable infectious virus 5 days later and most survived

Next, we asked whether interferon signaling is required for the SLR-mediated protection. Mice injected with blocking antibodies to IFNAR were no longer protected by SLR from SARS-CoV-2 infection. Thus, SLR-mediated protection depends on IFN-I signaling

How late can we administer SLR to observe protection? Compared to robust protection at 4 hours, injection of SLR 24 h and 48 h post exposure protected only partially, and at 72 h, no protection was observed. (Note: mouse disease course is accelerated compared to humans) Prof. Akiko Iwasaki

We also tested SLR in a mouse model of immunodeficiency. Here, we used RAG-deficient mice (devoid of T or B cells) that become persistently infected. In immunocompromised patients, prolonged SARS-CoV-2 infection has been widely reported

What is remarkable is that a single injection of SLR in persistently infected animal was able to eliminate infectious virus in most of the treated mice. Thus, in the absence of adaptive immunity, robust IFN response is sufficient to eliminate persistent virus infection

Is SLR effective against the VOCs? SLR injection 4 hours post exposure with P.1, B.1.526, B.1.351 or B.1.1.7 led to significant protection from disease & death. Difference in effectiveness might reflect the IFN-resistance of these variants.  

 

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.20.436257v1.full