El Motor de Diseño de Fármacos de Isomorphic Labs abre una nueva frontera más allá de AlphaFold
Estamos dando un vistazo a un subconjunto de las potentes y expansivas capacidades del Isomorphic Labs Drug Design Engine (IsoDDE), un sistema unificado de diseño computacional de fármacos, que avanza más allá de AlphaFold 3 (AF3) en su precisión predictiva e introduce nuevas capacidades que sirven de puente entre la predicción de estructuras y el descubrimiento real de fármacos.
Demostramos que nuestro IsoDDE más que duplica la precisión de AlphaFold 3 en un desafiante benchmark de generalización de la estructura proteína-ligando, predice afinidades de unión de pequeñas moléculas con precisiones que superan los métodos de referencia en física a una fracción del tiempo y coste, y es capaz de identificar con precisión nuevos bolsillos de unión en proteínas objetivo utilizando únicamente la secuencia de aminoácidos como entrada.
IsoDDE ofrece una base escalable para el diseño de fármacos con IA, proporcionando la fidelidad predictiva necesaria para navegar sistemas biológicos novedosos con una precisión sin precedentes.
Desde el lanzamiento de AlphaFold 3 en 2024 junto con Google DeepMind, el campo del descubrimiento de fármacos con IA ha avanzado a un ritmo extraordinario. Aunque AlphaFold 3 supuso un salto dramático en el rendimiento respecto a generaciones anteriores de modelos de predicción estructural, seguía siendo un desafío clave: comprender solo las estructuras biomoleculares no era suficiente para desbloquear programas reales de descubrimiento de fármacos in silico (en un ordenador).
El progreso en el diseño racional de fármacos —vital para resolver enfermedades humanas— requiere modelos predictivos altamente precisos, a lo largo de una amplia gama de propiedades e interacciones bioquímicas, capaces de trabajar en conjunto entre sí. Lo crucial es que, con tanto espacio biológico y químico aún sin explorar, estos modelos necesitan la capacidad de generalizar su poder predictivo más allá de sus conjuntos de entrenamiento hacia sistemas nuevos y invisibles.
Mientras seguimos abordando estos desafíos, nos complace presentar el Isomorphic Labs Drug Design Engine (IsoDDE) y presentar un pequeño conjunto de capacidades de IsoDDE a continuación y en nuestro informe técnico.
Predicción de la estructura de sistemas verdaderamente novedosos
Predecir con precisión la estructura de las biomoléculas y cómo interactúan sigue siendo una capacidad crucial para el diseño racional de fármacos. Muchas tareas críticas posteriores se desbloquean al poder modelar con precisión los pequeños matices en la geometría de una proteína, ya sea entendiendo el impacto de mutaciones causantes de enfermedades o prediciendo qué moléculas se unirán a una proteína objetivo.
AlphaFold 3 transformó la predicción de la estructura proteína-ligando en el momento de su lanzamiento y la base de datos gratuita AlphaFold Protein Database aceleró la ciencia a una escala que hasta entonces era inimaginable. Hasta la fecha, ha sido utilizado por más de 3 millones de investigadores en más de 190 países.
Los benchmarks han revelado posteriormente que seguía existiendo una brecha en la precisión para estructuras diferentes a los ejemplos en los que se había entrenado AlphaFold 3. En otras palabras, que puede tener dificultades para generalizarse a regiones inexploradas del espacio biomolecular donde residen algunos de los mayores retos y oportunidades en el descubrimiento de fármacos.
IsoDDE demuestra un cambio progresivo en la capacidad de generalizarse a estructuras proteína-ligando que son muy diferentes a las de su conjunto de entrenamiento.
En el benchmark 'Runs N' Poses' (Škrinjar et al. 2025) —diseñado específicamente para probar la generalización a bolsillos y ligandos novedosos— IsoDDE más que duplica la precisión de AlphaFold 3 en los sistemas más difíciles.
En el informe, demostramos mediante varios ejemplos que podemos modelar con éxito eventos complejos y fuera de distribución, como los ajustes inducidos (donde una proteína adapta su forma para acomodar un ligando unido) y la apertura de bolsas crípticas (ocultas en ausencia de un ligando unido), mecanismos biológicos críticos, incluso cuando estos sistemas están alejados de los conjuntos de entrenamiento de tales modelos
Abriendo una nueva ventana para los biológicos complejos
Pero las moléculas pequeñas (como la aspirina) son solo una pieza del rompecabezas. A medida que las modalidades terapéuticas se expanden hacia biológicos complejos (como la insulina), la capacidad para modelar con precisión las interfaces anticuerpo-antígeno es fundamental.
IsoDDE proporciona un cambio progresivo en la precisión para este dominio. Supera a AlphaFold 3 en 2,3 veces y a Boltz-2 en 19,8 veces en el régimen de alta fidelidad (DockQ > 0,8) en un conjunto de pruebas de anticuerpos y antígenos novedoso y desafiante.
De forma crucial, IsoDDE muestra un rendimiento notable en el bucle CDR-H3 —la parte más variable y difícil de predecir de un anticuerpo—, desbloqueando efectivamente nuevas posibilidades para el diseño de anticuerpos de novo.
Un nuevo estándar de oro para la predicción de afinidad de unión
Conocer la estructura 3D de un sistema bioquímico es solo el primer paso; La optimización eficaz de fármacos requiere saber cuán fuerte se unirá una molécula a su objetivo.
Los enfoques tradicionales están limitados al espacio químico similar a los datos de entrenamiento o por su alto coste computacional y dificultad de ejecución (por ejemplo, enfoques basados en física). Más recientemente han surgido métodos basados en aprendizaje profundo que aportan nueva velocidad a esta tarea, pero aún están por detrás de los enfoques basados en física en cuanto a precisión.
IsoDDE supera por un margen considerable a todos los métodos de aprendizaje profundo en tres benchmarks públicos: FEP+ 4, OpenFE y la reciente tarea de predicción de afinidad de enlace ciego CASP16.
De hecho, sorprendentemente, IsoDDE puede superar el rendimiento de métodos basados en física como el FEP, a pesar de que estos requieren fundamento en estructuras cristalinas experimentales y que IsoDDE no.
Al ofrecer predicciones de afinidad de unión altamente precisas a gran velocidad, IsoDDE permite a los investigadores clasificar y optimizar rápidamente moléculas potenciales a través de diversas series químicas durante los programas de diseño de fármacos.
Expansión del proteoma ligandable
La capacidad de identificar todos los bolsillos potenciales de una proteína, en ausencia de un ligando conocido, abre una serie de oportunidades únicas. Ya sea tratando con un objetivo de descubrimiento de fármacos de primer nivel sin anotación estructural o buscando una forma novedosa de modular una proteína bien estudiada, una capacidad general de identificación de bolsillos puede utilizarse para revelar el conjunto completo de posibles mecanismos de acción a seguir para el diseño molecular.
IsoDDE muestra la capacidad de identificar bolsillos nuevos y ligandoables incluso en ausencia de un ligando conocido y lejos del conjunto de entrenamiento del modelo. Esta capacidad para la identificación 'ciega' demuestra niveles de rendimiento que se acercan a técnicas experimentales como el remojo de fragmentos, que requieren grandes inversiones de tiempo, costes significativos y trabajo experimental en el mundo real. En comparación, IsoDDE se ejecuta en un ordenador en cuestión de segundos.
Podemos ver el poder de esta capacidad en el ejemplo del cereblon —un receptor de sustrato para el complejo ligasa CRL4 E3— que desempeña un papel clave en el marcado de proteínas dañadas o mal plegadas para la degradación proteasomal. Durante los últimos 15 años, se creía que existía una forma principal de drogar el cerebro: a través del clásico bolsillo de unión a la talidomida. Sin embargo, un estudio reciente (Dippon et al. 2026) descubrió experimentalmente un bolsillo de unión novedoso que era tanto alostérico (alejado del sitio tradicional de unión) como críptico (oculto en ausencia de un ligando de unión).
IsoDDE pudo recapitular el descubrimiento de este bolsillo, prediciendo la ubicación tanto de los sitios crípticos conocidos como de los novedosos usando solo la secuencia de cereblones como entrada, sin especificar la identidad de los ligandos. Además, una vez especificados los ligandos, IsoDDE pudo plegarlos correctamente en sus respectivos bolsillos en la orientación correcta.
Avanzando en el descubrimiento de fármacos
IsoDDE representa un salto adelante en precisión y capacidad, aportando una comprensión más profunda a las máquinas moleculares que componen el cuerpo humano y avanzando en el proceso de diseño de fármacos para modularlas.
Nuestros equipos dedicados al diseño de fármacos en Isomorphic Labs utilizan estas capacidades cada día en nuestros programas: para comprender estructuras invisibles, identificar bolsillos no caracterizados y crear materia química novedosa en la búsqueda de nuevos medicamentos para los pacientes.
Esperamos seguir explorando las fronteras del diseño de fármacos in silico y poner nuestras nuevas capacidades más potentes en objetivos de fármacos históricamente desafiantes.
Agradecemos a nuestros amigos de Google DeepMind por sus discusiones productivas y la colaboración.
Por favor, utiliza la siguiente cita si haces referencia a esta obra:
No hay comentarios:
Publicar un comentario