El tratamiento con virus oncolíticos puede mejorar la eficacia de la inmunoterapia en diferentes tipos de cáncer
En la lucha contra el cáncer, la unión también hace la
fuerza. Dos recientes artículos acaban de demostrar que el tratamiento
con virus oncolíticos potencia la eficacia de la inmunoterapia en
diferentes tipos de cáncer.
El sistema inmunitario humano no es muy efectivo a la hora de
detectar el cáncer. Por una parte las células tumorales son células del
propio organismo y es difícil distinguirlas de las células normales. Y
por otra, las células tumorales son expertas en ocultarse de los
sistemas de vigilancia inmunitarios, ya que pueden modificar el
microambiente que las rodea y reprogramar a las células inmunitarias que
deberían reconocerlas y atacarlas, entre otros mecanismos de evasión.
Existen métodos para activar el sistema inmunitario y hacer que
reconozca y ataque de forma específica a las células del cáncer. Esta
estrategia, conocida como inmunoterapia, ha resultado
tener un gran potencial en el tratamiento de cánceres como el melanoma o
la leucemia. Sin embargo, todavía presenta algunas limitaciones para
otros tipos tumorales, como aquellos que afectan al cerebro o el cáncer
de mama. Dos nuevos estudios, publicados en Science Translational Medicine,
abordan con éxito estos tumores desde una nueva perspectiva que combina
la inmunoterapia con la utilización de virus oncolíticos, virus que
atacan de forma preferencial a las células tumorales y además estimulan
la respuesta inmune de los pacientes frente al cáncer.
Inmunoterapia y virus oncolíticos en tumores cerebrales
En el caso de los tumores cerebrales, una de las primeras barreras a
las que se enfrentan los investigadores es conseguir que el agente
terapéutico atraviese la barrera hematoencefálica, membrana que regula
el transporte de sustancias entre la sangre y el cerebro. Uno de los
estudios dirigido por el Institute of Cancer Research y la
Universidad de Leeds ha evaluado si un tipo de virus oncolíticos,
denominado reovirus podría atravesar la barrera hematoencefálica y ser
utilizado para activar el sistema inmunitario y estimular el tratamiento
inmunoterapéutico con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
Los reovirus pertenecen a una familia de virus que causan
gastroenteritis y resfriados leves en niños. Las personas desarrollan
inmunidad frente a ellos durante la infancia, por lo que el sistema
inmunitario está preparado para reconocerlos y hacerles frente y los
adultos no suelen ser infectados.
Conseguir
que un agente terapéutico atraviese la barrera hematoencefálica ,
membrana que regula el transporte de sustancias entre la sangre y el
cerebro, es uno de los principales retos en el desarrollo de
tratamientos para los tumores cerebrales. Imagen: Barrera
hematoencefálica. Ben Brahim Mohammed (CC-BY-3.0
(http://creativecommons.org/licenses/by/3.0).
En primer lugar, los investigadores inyectaron los reovirus por vía
intravenosa en un modelo en ratón de glioma y observaron que los virus
acceden al cerebro y se localizan en el tejido tumoral.
A partir de los resultados obtenidos en el modelo preclínico animal,
el equipo decidió evaluar el efecto de los reovirus en pacientes con
tumores cerebrales que estaban a punto de ser sometidos a cirugía para
extirpar el tumor. Días antes de la cirugía los investigadores trataron
con reovirus, por vía intravenosa, a 9 pacientes. Una vez extirpados los
tumores, el equipo analizó la presencia de reovirus y la actividad del
sistema inmunitario.
Los reovirus pertenecen a una familia de virus que causan gastroenteritis y resfriados leves en niños.
Los resultados del trabajo muestran que en el momento de la cirugía los
reovirus habían alcanzado e infectado las células tumorales, y que su
presencia había estimulado al sistema inmunitario de los pacientes.
Por una parte, en los tejidos tumorales de los pacientes se observó una
infiltración mayor de células inmunitarias, atraídas para atacar al
cáncer, y por otra, el tejido mostraba niveles mayores de interferón,
proteína que estimula la expresión de PD-L1, molécula clave para la
respuesta efectiva frente a la inmunoterapia.
Por último, los investigadores utilizaron de forma secuencial la
infección con reovirus y la inmunoterapia frente a PD-L1 en el modelo
preclínico de glioma en ratón y observaron que la combinación de ambos aumentaba la respuesta inmunitaria frente a los tumores y mejoraba la supervivencia de los ratones.
“Esta es la primera vez que se observa que un virus terapéutico es
capaz de pasar a través de la barrera hematoencefálica y que abre la
posibilidad de que este tipo de inmunoterapia pueda ser utilizado para
tratar a más personas con tumores cerebrales agresivos,” señala Adel
Samson, médico oncólogo en el Instituto de Cáncer y Patología de Leeds y
autor del trabajo. “Este estudio trataba de demostrar que un virus
puede ser liberado a un tumor en el cerebro. Y no sólo fue capaz de
alcanzar su diana, sino que además hubo signos de que estimulaba las
propias defensas inmunitarias del organismo para atacar al cáncer.”
Inmunoterapia y virus oncolíticos en cáncer de mama triple negativo
El segundo estudio aborda la utilización de virus oncolíticos en el
contexto del cáncer de mama triple negativo, forma más agresiva de
cáncer de mama.
El
tratamiento con inhibidores de punto de control inmunitarios sólo es
eficaz en algunas pacientes con cáncer de mama triple negativo. Imagen:
Carcinoma de mama. Ed Uthman from Houston, TX, USA CC-BY-2.0.
Los primeros estudios con inhibidores de puntos de control
inmunitarios muestran que sólo son eficaces en algunas pacientes con
cáncer de mama triple negativo. Por esta razón, los investigadores
decidieron evaluar si la utilización de virus oncolíticos podría
sensibilizar al sistema inmunitario para atacar al tejido tumoral.
El equipo utilizó un modelo preclínico que reproduce el curso de
tratamiento de mujeres recién diagnosticadas con cáncer de mama triple
negativo. En este modelo se observó que la inmunoterapia y el
tratamiento con virus oncolíticos por separado no ofrecían resultados
óptimos. Los animales mostraban resistencia a la inmunoterapia con
inhibidores de puntos de control inmunitarios. Y aunque los virus
oncolíticos utilizados, en este caso virus Maraba, se replicaban en el
interior de las células tumorales, su acción no era suficiente para
activar el sistema inmunitario.
Sin embargo, al utilizar virus oncolíticos en combinación con
la inmunoterapia en ratones modelo para la metástasis de cáncer de mama
tras la cirugía, el equipo observó la recuperación de una proporción
importante de los ratones tratados (entre el 60-90% de los
ratones presentaron recuperación, frente al 20-30% de los ratones
tratados únicamente con virus oncolíticos).
Entre
el 60-90% de los ratones modelo para cáncer de mama triple negativo con
metástasis que fueron tratados con inmunoterapia combinada con virus
oncolíticos presentaron recuperación. Imagen: Maraba virus. The Ottawa
Hospital.
“Nuestro sistema inmune está constantemente tratando de reconocer y
matar a las células del cáncer, pero éstas están siempre tratando de
esconderse de él,” señala John Cameron Bell, investigador de la
Universidad de Otawa y director del trabajo. “Cuando infectas una célula
del cáncer con un virus, éste levanta una gran bandera roja, que ayuda
al sistema inmune a reconocer y atacar el cáncer. Pero en algunos tipos
de cáncer, esto todavía no es suficiente. Hemos encontrado que cuando
añades un inhibidor de puntos de control inmunitarios después del virus,
se liberan todas las alarmas y el sistema inmune envía a la armada al
completo contra el cáncer.”
Los dos estudios muestran a través de diferentes
aproximaciones que la activación del sistema inmunitario mediante virus
oncolíticos mejora la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.
En ambos casos se han iniciado ensayos clínicos destinados a determinar
si las terapias combinadas presentadas son toleradas por pacientes con
tumores cerebrales o cáncer de mama triple negativo y estimar su
posible toxicidad.
Referencias:
Bourgeois-Daigneault MC, et al. Neoadjuvant oncolytic virotherapy
before surgery sensitizes triple-negative breast cancer to immune
checkpoint therapy. Sci Trans Med. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aao1641
Samson A, et al. Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain
tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint
blockade. Sci Transl Med. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aam7577
Could viruses take cancer immunotherapy to the next level? Study shows viruses and checkpoint inhibitors work together to cure resistant breast cancer in mice. http://www.ohri.ca/newsroom/newsstory.asp?ID=1000
Virus could treat brain tumours by boosting immune system. https://www.icr.ac.uk/news-archive/virus-could-treat-brain-tumours-by-boosting-immune-system
https://revistageneticamedica.com/2018/01/31/oncoliticos-inmunoterapia/
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