Mutaciones en el gen ADCY3 producen obesidad
Tres recientes estudios publicados en Nature Genetics acaban de identificar el papel del gen ADCY3 en el desarrollo de la obesidad.
La
obesidad es uno de los principales factores de riesgo para el
desarrollo de diferentes enfermedades como la diabetes, el cáncer o
enfermedades cardiovasculares.
En los últimos años la obesidad, condición que afecta a más de 650
millones de personas en todo el mundo, se ha convertido en un importante
problema de salud pública. La obesidad es uno de los principales
factores de riesgo para el desarrollo de diferentes enfermedades como la
diabetes, el cáncer o enfermedades cardiovasculares y su presencia está
relacionada con un aumento en la morbilidad y mortalidad asociada a
estas patologías.
La principal causa de la obesidad es la acumulación de grasa en el organismo, producida como consecuencia del desequilibrio entre las calorías consumidas y las ingeridas. En su desarrollo intervienen factores ambientales como la dieta o ejercicio, que pueden ser modificados o prevenirse, y también factores genéticos.
Dentro de estos últimos, diferentes estudios han identificado algunos
de los genes relacionados con el desarrollo de la obesidad,
principalmente dentro del sistema leptina-melanocortina que regula el
control del apetito y el peso corporal. Mutaciones en diversos genes de
esta ruta molecular dan lugar a formas monogénicas (causadas por
mutaciones en un único gen) de la obesidad. Sin embargo, estas
mutaciones únicamente explican una proporción reducida de los casos
observados lo que sugiere que debe haber otros mecanismos implicados.
Hace unos meses, un estudio dirigido por el Imperial College London conseguía
identificar cambios genéticos relacionados con la obesidad en el 30% de
los afectados por esta condición en una muestra de familias con un
elevado grado de consanguinidad. En este tipo de familias, en las que
los padres tienen parentesco, la probabilidad de que ambos sean
portadores de la misma mutación es mayor, lo que a su vez aumenta la
probabilidad de que la descendencia herede dos copias de la mutación. Si
la mutación está relacionada con una enfermedad o patología en la que
es necesario que las dos copias del gen estén alteradas (enfermedad
recesiva), en las familias consanguíneas con personas portadoras de la
mutación la probabilidad de que se manifieste dicha condición es mayor.
Así, el estudio genético de familias consanguíneas facilita la
identificación de mutaciones poco frecuentes responsables de
enfermedades.
En un nuevo estudio, el equipo del Imperial College London
llevó a cabo un análisis del exoma completo, la parte del genoma que
codifica para proteínas, en 138 pacientes con obesidad severa de
aparición temprana y 118 familiares. Todas las personas analizadas
pertenecían a familias consanguíneas.
Cuatro
de los pacientes analizados eran portadores de mutaciones en el gen
ADCY3 que llevaban a la pérdida de función de la proteína.
Los investigadores encontraron que cuatro de los pacientes eran portadores de mutaciones raras en el gen ADCY3.
Este gen codifica para una proteína que pertenece a una familia de
enzimas responsables de catalizar la síntesis de AMP cíclico, molécula
que actúa como mensajero secundario en diferentes procesos biológicos.
El equipo analizó la estructura de la proteína ADCY3 y estudió el
posible efecto de las mutaciones identificadas encontrando que
desestabilizan el dominio catalítico de ADCY3 y llevan a la pérdida de
función de la proteína.
Además, a través de una herramienta, que los científicos definen como una “agencia de citas para genética”
los investigadores encontraron dos grupos de investigación que habían
descrito otros dos casos de pacientes con obesidad que presentaban
mutaciones en el gen ADCY3.
Estudios en ratón en los que se ha analizado la ganancia o pérdida del gen Adcy3
apuntan a que mutaciones en el gen pueden interferir en diferentes
rutas moleculares, relacionadas con la proliferación y diferenciación de
adipocitos o procesos relacionados con la síntesis o metabolismo de los
lípidos. Estos datos, unidos a la presencia de mutaciones en el gen en
pacientes con obesidad sugieren que el papel de ADCY3 sobre la regulación de la adiposidad y peso corporal podría ser similar en humanos.
“Estudios tempranos de ADCY3 en los que se utilizaron ratones que
carecían del gen han encontrado que estos animales eran obesos y
carecían de olfato, característica conocida como anosmia,” señala
Philippe Froguel, director del trabajo. “Cuando analizamos a nuestros
pacientes encontramos que ellos también tenían anosmia, lo que muestra
una relación con las mutaciones en ADCY3.”
Los resultados del trabajo proporcionan un nuevo mecanismo que lleva
al desarrollo de obesidad y plantean nuevas dianas para el tratamiento
farmacológico de esta condición. Compuestos dirigidos a
modificar o modular la actividad de ADCY3 podrían inducir una respuesta
positiva en algunos pacientes con obesidad.
“La obesidad no siempre es glotonería, como se sugiere a
menudo, y creo que deberíamos tener una perspectiva positiva,
considerando los nuevos tratamientos que se están haciendo posible,”
señala Philippe Froguel.
En
la pérdida o ganancia de peso y en el desarrollo de la obesidad no sólo
intervienen la dieta o la actividad física, sino que los factores
hereditarios pueden tener un papel clave.
En paralelo al estudio del Imperial College London un estudio de la Universidad de Copenhague ha descrito una variante del gen ADCY3 asociada a un aumento en el riesgo a desarrollar obesidad y diabetes de tipo 2.
Los investigadores analizaron el genoma de aproximadamente 5.000
habitantes de Groenlandia (cerca del 9% de la población) y encontraron
una variante de ADCY3 que altera el procesado del ARN mensajero del gen y produce una disminución de su expresión en un 4.4% de la población.
Las personas portadoras de una copia de la variante mostraban un
mayor peso y tamaño de la circunferencia que el resto de la población y
11% de ellas tenían diabetes, superando el 7% observado en aquellos que
no son portadores de la variante. Además, los investigadores
identificaron a siete personas en las que las dos copias del gen
presentaban la variante que disminuye la expresión de ADCY3.
Estas siete personas mostraban un porcentaje de grasa corporal 8.5%
mayor y 17 centímetros más respecto a la circunferencia de la cintura.
“Estos resultados pavimentan el camino de más estudios sobre si este
conocimiento puede ser utilizado para desarrollar nuevos fármacos, lo
que podría utilizarse en otros lugares,” señala Torben Hansen. “En
cualquier caso ahora tenemos indicaciones claras de que la expresión de
este gen está estrechamente conectada a la obesidad y la diabetes.”
Los dos primeros estudios plantean una relación entre ADCY3 y el desarrollo de la obesidad. Pero, ¿cuál es el mecanismo? Un tercer estudio, dirigido por la Universidad de California San Francisco, muestra cómo ADCY3 podría intervenir en el trastorno energético.
Los investigadores han observado que la proteína MC4R, componente del
sistema hipotalámico mediado por la melanocortina que regula la ingesta
de alimento y gasto de energía, se localiza junto con ADCY3 en los
cilios de un conjunto de células del hipotálamo. El trabajo describe
cómo mutaciones en MC4R relacionadas con la obesidad alteran la
localización de la proteína e inhiben la señalización mediada por ADCY3.
Así pues la función de ADCY3 en los cilios parece tener un papel
relevante en la correcta señalización del circuito nervioso relacionado
con la regulación de la ingesta y el gasto de energía del organismo.
Los tres estudios señalan a ADCY3 como proteína implicada en
el desarrollo de la obesidad y plantean su posible utilidad en el diseño
de tratamientos para esta condición. Además, muestran una vez más que
en la pérdida o ganancia de peso y en el desarrollo de la obesidad no
sólo intervienen la dieta o la actividad física. Los factores
hereditarios también pueden tener un papel clave.
Referencias:
Saeed S, et al. Loss-of-function mutations in ADCY3 cause monogenic severe obesity. Nat Gen. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41588-017-0023-6
Grarup N, et al. Loss-of-function variants in ADCY3 increase risk of obesity and type 2 diabetes. Nat Genet. 2018 Jan 8. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41588-017-0022-7
Siljee JE, et al. Subcellular localization of MC4R with ADCY3 at neuronal primary cilia underlies a common pathway for genetic predisposition to obesity. Nat Genet. 2018 Jan 8. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41588-017-0020-9
Fuente:
Severe obesity linked to newly identified gene mutations. http://www3.imperial.ac.uk/newsandeventspggrp/imperialcollege/newssummary/news_8-1-2018-13-55-59
Genetic Alteration Can Cause Obesity Among Greenlanders. http://healthsciences.ku.dk/news/2017/genetic-alteration-can-cause-obesity-among-greenlanders/
No hay comentarios:
Publicar un comentario