Profesora Titular Química Orgánica y Farmacéutica, Universidad de Navarra
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A día de hoy se han contabilizado aproximadamente 392 000 muertes
en todo mundo por SARS-CoV-2. Empezó en China, y la mayoría de los
epidemiólogos no hubiesen predicho el potencial y el alcance que ha
tenido. No obstante, después de la gran sorpresa inicial, podríamos
decir que hemos avanzado considerablemente en el conocimiento de nuestro enemigo.
En poco tiempo se consiguió secuenciar el genoma del virus, saber
cómo éste ataca a nuestro sistema inmunitario y, a partir de aquí,
pensar en posibles vías de inhibición de su actuación.
Hemos visto que, dependiendo de la fase en que se encuentre un
paciente, será más adecuado un tratamiento u otro. También hemos
desarrollado diferentes métodos de detección del virus.
A los 100 días de pandemia ya teníamos 8 “vacunas candidato” en
evaluación clínica y 102 en evaluación preclínica. Y muy probablemente
el tiempo de creación de una nueva vacuna sea un récord, considerando
los tiempos habituales.
Delante de todos estos magníficos avances uno se puede preguntar cómo
ha sido posible. Pues bien, nos hemos servido de varias herramientas y
la bioinformática, la aplicación intensiva de aproximaciones
informáticas y de cálculos matemáticos y estadísticos al estudio y
resolución de los problemas biológicos y médicos, es una de ellas.
Esta rama de la ciencia está siendo imprescindible para nuestra lucha
contra el SARS-CoV-2, empezando por la secuenciación del genoma del
virus. Mediante técnicas de secuenciación masiva (NGS, Next-Generation
Secuencing) se obtienen de forma simultánea millones de genomas del
virus. Estas secuenciaciones se traducen en millones de datos que son
almacenados.
Ahí es dónde entra en juego la bioinformática. Se utilizan diferentes programas
para analizar y comparar estas secuencias, aportando datos que permiten
conocer las características del virus, el seguimiento de su evolución y
propagación, su ciclo y maquinaria vital, la realización de estudios
filogenéticos que ayudan a entender las similitudes y diferencias con
otros virus, así como entender los mecanismos de entrada del virus en la
célula e identificar opciones potenciales de intervención. Tal es la
importancia de estos estudios que ya son 40 000 secuencias genómicas
compartidas por científicos de todo el mundo en GISAID abiertas al público.
Probar fármacos desde el ordenador
Las aportaciones de la Bioinformática son complementadas con éxito
con las realizadas por las técnicas de modelado molecular, dentro de la
Química Computacional, como se está demostrando en las primeras fases de
investigación de posibles fármacos contra el SARS-CoV-2. En efecto, las
técnicas disponibles permiten crear modelos en tres dimensiones de las
posibles dianas terapéuticas que se van descubriendo al conocer cada vez
mejor al virus y su ciclo vital.
Mediante diferentes programas se puede simular en el ordenador el
acoplamiento entre la molécula de la diana y la del fármaco o compuesto
que se quiere evaluar como posible fármaco. Esta técnica, conocida con
el nombre de Docking, nos permite predecir si el
fármaco se va a unir o no de forma efectiva a su diana, su eficacia “in
silico”, de forma que se descartan los que previsiblemente no se van a
unir y se priorizan los que sí. Mediante el análisis de los resultados
también se puede deducir qué modificaciones se deben hacer sobre las
estructuras de compuestos ya existentes y comercializados, para poder
aumentar su afinidad por las dianas elegidas.
Posteriormente, el reto es trasladar estos cambios a la realidad, no
obstante, conseguimos ahorrar la prueba de muchos compuestos que darían
resultados negativos.
Sin duda estas simulaciones contribuyen a una búsqueda de fármacos
mucho más precisa y menos basada en el azar a un coste tanto económico
como de tiempo significativamente menores. Existen varios bancos de
datos, de acceso libre, que contienen estructuras y datos sobre millones
de compuestos químicos como PubChem, así como de biomoléculas como Protein Data Bank, demostrando una vez más lo importante que es la colaboración entre los individuos de la comunidad científica.
Otra utilidad de la bioinformática en nuestra lucha contra el
SARS-CoV-2 es su aportación al diseño de test de diagnóstico. De entre
ellos destacan tres (serológicos, PCR y antigénico) que son los más
populares; otros más novedosos están siendo desarrollados en trabajos
multidisciplinares como el proyecto europeo CoNVat. Estos desarrollos son una muestra de la imprescindible combinación entre el conocimiento científico y la tecnología.
Se dice que las crisis son, a su vez, fuente de nuevas oportunidades.
Pues bien, esperemos que la crisis actual nos sirva para reafirmar que
las ciencias de la salud y experimentales deben seguir complementándose
con el conocimiento de la computación y estadística con el fin resolver
problemas biológicos actuales y del futuro.
¿Cómo puede la Bioinformática ayudar contra la COVID-19?
Hafid Laayouni, 28 de Abril de 2020
1 min de lectura
Hafid Laayouni, jefe de estudios
del Grado en Bioinformática, explica cómo las herramientas
bioinformáticas serán claves para encontrar los fármacos que nos
permitirán vencer al coronavirus que nos ha confinado en nuestras casas
las últimas semanas.
La Bioinformática es el uso intensivo de la computación, las
matemáticas y la estadística en el estudio y resolución de los problemas
biológicos y médicos. La computación intensiva, combinada con el Big
Data y la Inteligencia Artificial puede acelerar la búsqueda de
soluciones a la actual pandemia.
Bioinformáticos de todo el mundo están proporcionado información
crítica para ayudar a desarrollar medicamentos, herramientas de
diagnóstico y, finalmente, una vacuna para vencer la COVID-19.
El primer avance bioinformático en esta batalla fue el detalle de la
secuencia biológica del nuevo coronavirus. El genoma de la COVID-19 y la
estructura de su enzima proteasa han sido secuenciadas y aclaradas por
un consorcio de institutos de investigación chinos. Esta información es
crucial para el esfuerzo de desarrollo de fármacos.
La comparación de la secuencia completa de la COVID-19 con los genomas
de sus parientes cercanos es esencial para entender su capacidad
patogénica, su letalidad y realizar predicciones sobre el curso
inmediato del brote.
Usando la información preliminar del genoma del virus, los
científicos han desarrollado herramientas de diagnóstico con reacción en
cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR). Para la
síntesis en el laboratorio, las secuencias de DNA (llamadas primers o
cebadores) que son imprescindibles para el diagnóstico, los
investigadores han usado las herramientas rutinarias en bioinformática
basadas en el método de alineación de secuencias. Esto demuestra que la
bioinformática ha desempeñado un papel en los primeros esfuerzos para
desarrollar el protocolo de laboratorio para diagnosticar la COVID-19.
La búsqueda de la ansiada vacuna se está beneficiando, sin duda, de
las bases de datos públicas tanto de productos químicos, como de
componentes activos disponibles. Los científicos pueden aprovechar los
métodos computacionales basados en la inteligencia artificial para
alterar rápidamente los candidatos a medicamentos. Esto se puede hacer
modificando la estructura química de los medicamentos de coronavirus
existentes con herramientas de química computacional. Las supercomputadoras modernas
pueden simular la complejidad de la reacción bioquímica en la célula y
acelerar el análisis de datos epidemiológicos, una ventaja que nunca
estuvo al alcance de la comunidad científica hasta el momento.
Hafid Laayouni
Profesor del BDBI
El bioinformático español que busca curar el COVID-19: "Los antiinflamatorios son prometedores"
El
proyecto de Joaquin Dopazo usa la inteligencia artificial para probar
fármacos ya existentes como tratamiento para el coronavirus.
El término "enfermedades raras" puede llevar a engaño: su rareza radica en que cada una la sufrirá un pequeño número de individuos, pero hay más de 6.000 diferentes, un dilema endiablado a la hora de priorizar la investigación farmacológica. Joaquín Dopazo, director del Área de Bioinformática Clínica de la Fundación Progreso y Salud, dependiente de la Junta de Andalucía, propuso una solución tecnológica: diseñar mediante Big Data
modelos con los genes involucrados en cada enfermedad que permitan
ensayar múltiples tratamientos con un ahorro de costes y de tiempo.
Este proyecto, 'Machine Learning para combatir enfermedades raras (MLDrugRD)', fue impulsado en 2018 por una Ayuda para Equipos en Big Data de la Fundación BBVA. Ahora, en plena pandemia mundial por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2y su enfermedad asociada, COVID-19,
el equipo de Dopazo ha reenfocado su metodología para colaborar en el
esfuerzo internacional para dar con tratamientos que reduzcan por un
lado la incidencia de contagios y ayuden por el otro a la recuperación
de los enfermos más graves y vulnerables.
¿Cómo explicaría en qué consiste el proyecto para aplicar el Machine Learning a la búsqueda de terapias?
Es la extensión del proyecto que comenzamos con la
Fundación BBVA sobre enfermedades raras, y que hemos trasladado a la
COVID-19. Lo que hacemos, básicamente, es construir un modelo matemático
de la enfermedad y utilizar inteligencia artificial -Machine Learning-
para ver qué proteínas están involucradas en la infección por
coronavirus. Y si esas proteínas ya son dianas terapéuticas de otros
fármacos, podemos sugerir que pueden servir para tratarla. A día de hoy
tenemos datos sobre qué proteínas interactúan con el SARS-CoV-2
cuando entra en la célula humana y se replica. Lo que hemos hecho es un
mapa de señalización del metabolismo humano y definido qué partes
corresponden a la enfermedad. Cruzamos información y conocimiento sobre
cómo funciona la célula, ponemos la interacción del virus por encima y
miramos qué ocurre aguas abajo.
¿Qué es lo que ocurre entonces?
Observamos fenómenos ya conocidos, como la respuesta inflamatoria, las tormentas de citoquinas...
es como un mapa de carreteras en el que vemos las proteínas a las que
toca el coronavirus, y cómo se relacionan unas con otras. Es el mapa de
la enfermedad, digamos. Y está en continua mejora, porque formamos parte
de un proyecto internacional, el Disease Maps, que permite definir con el asesoramiento de expertos lo que se sabe -y que no se sabe- sobre lo que hace el coronavirus.
¿Tenemos a estas alturas un conocimiento suficiente de cómo se produce la infección?
Digamos que nuestra versión del mapa es
relativamente razonable. Tenemos muchísimos datos de expresión génica,
qué genes están activos en el organismo durante la infección, y hacemos
que el método aprenda qué proteínas del mapa están controlando la
enfermedad y son al mismo tiempo dianas terapéuticas de fármacos ya
aprobados. La hipótesis es que también sirvan para controlar la COVID a
todos los niveles, desde los asintomáticos a los casos más graves.
¿Las proteínas habría que entenderlas como 'interruptores' en este proceso?
Sí, pero no buscamos cualquier 'interruptor'. Hay
una lista de unas seis o siete mil proteínas que son dianas terapéuticas
de fármacos en varias bases de datos. Otras pueden tener más
influencia, pero, si no tenemos una medicación dirigida contra ellas, no
va a haber tiempo para desarrollarla. Por otro lado, los fármacos que
existen, que tienen biodisponibilidad, han pasado los ensayos, no son
tóxicos... si sirven para esta enfermedad, los podemos utilizar ya. No
tenemos que pasar por las fases anteriores, solo hay que demostrar su
utilidad.
Fármacos sobre los que se ha hablado mucho, como la hidroxicloroquina o el remdesivir, no se están demostrando concluyentes en los ensayos. ¿Qué falla?
Nuestro campo es el de proponer los fármacos, y los
mencionados se han propuesto por distintas razones. Algunas
observacionales, otras porque alguien ha pensado que sería una buena
idea. Es el caso del remdesivir, propuesto originalmente contra el
ébola, ya tenía detrás cierta polémica: in vitro, funciona
bastante bien y es muy razonable, pero en pacientes, no ha demostrado
más efectividad que el placebo contra la COVID-19. ¡Y tampoco contra el
ébola! Esta es la fase que nos faltaría y para la que faltan ensayos,
hay pocas publicaciones y con pocos pacientes. Hacer en 'tiempo de
vuelo' estas cosas siempre es complicado.
¿El Machine Learning puede ayudar a elegir con mayor precisión las terapias?
Nosotros, con nuestra metodología, proponemos otros
fármacos diferentes con un razonamiento de causalidad. Yo sé que este
fármaco influye en el mecanismo que emplea el virus para infectar o en
el que usa la célula para desencadenar la respuesta inmune peligrosa
para el paciente. Y lo que se está haciendo mucho es el tratamiento
compasivo: parece que funciona en contados pacientes hospitalarios, pero
luego el ensayo clínico más amplio no lo corrobora. Puede que luego se
administre al paciente y no funcione, eso pasa con todos los fármacos.
Con nuestra metodología, sin embargo, hay una razón más allá del "a mí
me parece que...".
Pienso en el caso de la famotidina, un fármaco barato que EEUU estudia para la COVID. ¿Han detectado ustedes medicaciones comunes prometedoras a este respecto?
La verdad es que los que más nos llaman la
atención, los más prometedores de los que nos salen, son esencialmente
de dos ramas: antivirales por un lado que potencialmente bloquean la
entrada y la reproducción del virus dentro de la célula, y fármacos que
contienen la respuesta inmune e inflamatoria por el otro. Y de hecho,
algunos de los medicamentos "curiosos" que nos han salido tienen una
función antiinflamatoria.
¿Hablamos de antiinflamatorios comunes, tipo ibuprofeno?
No nos sale el ibuprofeno, pero sí algún antiinflamatorio relativamente común, como el tocilizumab, que se usa para la artritis reumatoide.
Ése parece que funciona, a la espera de comprobación. El problema es
que el nivel de fabricación es para una población relativamente pequeña.
La cuestión no es solo dar con un buen fármaco, sino que además sea
administrable de forma realista. Si hubiera salido el ibuprofeno,
hubiera sido fantástico [Ríe]. Es de alta disponibilidad y no se lo quitas a nadie.
¿La diferencia de tiempos y de método entre
el uso médico compasivo y los ensayos clínicos pueden explicar las
decepciones que nos llevamos cuando los fármacos prometedores no se
confirman?
El problema es que, como esto es una enfermedad
nueva, no sabemos aún lo que funciona. Pero hay que actuar rápido, y
para el desarrollo de un fármaco nuevo, cinco años no se los quita
nadie. Solución: reutilicemos fármacos ya aprobados, y quitemos un
montón de fases clínicas de por medio. Pero aún así hay que hacer una
serie de comprobaciones. Y el problema con el uso compasivo es que puede
parecer que algo ha funcionado cuando el paciente se ha curado por una
combinación de otros factores. Hay que comprobarlo, por lo menos con un
mini-ensayo clínico, que ahora se están haciendo más acelerados por un
tema de pura necesidad. Y con nuestra metodología hay un mecanismo
detrás más allá de un "a mí me ha funcionado".
¿Cuánto tiempo estima que nos ha ahorrado el Machine Learning en la búsqueda de una terapia?
Con respecto al proceso de reutilización de un
medicamento tal y cómo lo hace la industria farmacéutica, que pasa por
montar un ensayo, probar todas las moléculas y ver cuáles tienen una
actividad in vitro, nosotros proponemos empezar directamente
por las 50 más prometedoras, con una probabilidad mucho mayor de éxito.
Estamos hablando de enormes ahorros económicos y de un ahorro de tiempo
bastante grande. El ensayo clínico no lo quita nadie, pero en el caso
más optimista, digamos que nos hemos saltado bastantes meses, sino un
año.
"La Bioinformática está revolucionando la biología" La presidenta de
Bioinformatics Barcelona, Ana Ripoll, asegura que esta disciplina es
clave para avanzar hacia una medicina que prediga, diagnostique y
encuentre el mejor tratamiento para cada caso
"La Bioinformática está revolucionando la biología"
La presidenta de Bioinformatics Barcelona, Ana Ripoll, asegura
que esta disciplina es clave para avanzar hacia una medicina que
prediga, diagnostique y encuentre el mejor tratamiento para cada caso
Cecilia Vega
Martes,05/05/2020
Física de formación, ex rectora de la Universitat Autònoma de
Barcelona (UAB) -la primera mujer en ocupar este cargo tras 10 hombres-,
y actual presidenta de Bionformatics Barcelona, Ripoll señala que “para
poder llegar a este punto necesitamos, por un lado, aprovechar los avances tecnológicos que
se están produciendo en los últimos años en cuanto a la velocidad,
capacidad y abaratamiento de la tecnología y por otro, formar a
bioinformáticos que sepan organizar los datos, gestionar la información y
extraer el conocimiento en beneficio de la salud de las personas” ¿Cómo
conocer esos datos?, ¿cómo extraer información relevante?. Sin duda, el
desafío es apasionante.
- ¿Qué es la Bioinformática?
La Bioinformática es el punto de encuentro de la Biología y la Informática,
una disciplina que permite aplicar las ciencias de la computación y las
tecnologías de la información para el tratamiento de datos de
naturaleza biológica o relacionados con ella. Actualmente el gran reto
del investigador en Ciencias de la Vida es ser capaz de gestionar y
explotar este aluvión de datos y transformarlo en conocimiento.
- ¿Cuáles son sus principales aplicaciones?
Actualmente la Bioinformática está revolucionando la biología y
sus efectos se hacen notar en campos como la medicina, la agricultura y
las ciencias medioambientales.
La Bioinformática es clave en la genómica. Este estudio ayuda a
los investigadores a entender la interacción de los genes entre sí y con
el entorno. Conectar y comparar miles y muy pronto millones de genomas
es lo que impulsará los descubrimientos médicos de la próxima década.
No es exagerado hablar también del boom de la Inteligencia Artificial (IA).
El futuro de la imagen médica y de la IA pasa porque los médicos y los
bioinformáticos vayan de la mano. La IA no va a sustituir a los médicos,
ellos tienen la última palabra, pero es un aliado que les liberará de
tareas monótonas permitiéndoles centrarse en los casos más complejos.
Por ejemplo, en cáncer de mama o de próstata se ha demostrado una gran
eficacia después de analizar cientos de imágenes de biopsias en apenas
unos segundos y acertar en más del 90% de los casos. En el desarrollo de
nuevos fármacos, la IA ayuda a encontrar los mejores candidatos para
crear un compuesto químico, acelerando el descubrimiento.
Igualmente, la Bioinformática también contribuirá a seleccionar
por ejemplo cosechas agrícolas en función de su rendimiento y
resistencia a las enfermedades, además de catalogar la biodiversidad.
- Ante la actual pandemia, ¿qué papel puede desempeñar la
Bioinformática para ayudar en la mitigación y erradicación de la
Covid-19?
Las entidades que participan en la investigación clínica y la búsqueda de la vacuna Covid-19,
están utilizando la bioinformática para identificar posibles terapias y
medicamentos que pueden bloquear el ingreso de los coronavirus a las
células o atenuar la expresión génica inducidos por los coronavirus y
así mitigar los síntomas. La bioinformática permite tomar grandes
cantidades de muestras de pacientes enfermos y recuperados, provenientes
de diferentes países o de diferentes hospitales; incluso permite tomar
información sobre el mismo virus y utilizarla para desarrollar
tratamientos específicos contra la Covid-19.
- ¿Cuáles son las expectativas profesionales de la Bioinformática?
En la actualidad, estas expectativas son excelentes y la demanda
supera a la oferta. Algunos estudios coinciden en proyectar un
crecimiento de los profesionales bioinformáticos en EE.UU. del 5 al 9% y las oportunidades de trabajo previstas se estiman en 3.700 nuevos empleos en el periodo 2016-2026.
Se impone la necesidad de contar con profesionales que dispongan
de una fuerte formación bioinformática con independencia de que su
desempeño se lleve a cabo en entornos clínicos, empresariales, o
académicos. Sin embargo, es notoria la falta de expertos con los
conocimientos y destrezas que se requieren, lo cual limita el avance de
la investigación y de su aplicación práctica. Esta carencia se debe, en
cierta medida, a la inexistencia de estudios oficiales en Bioinformática en
nuestro país. Esta fue una de las razones de la puesta en marcha de la
entidad Bioinformatics Barcelona (BIB) en el 2015 con el objetivo de
disponer de programas de alto nivel para la creación de talento
bioinformático.
- ¿Cuáles son las principales líneas de acción de BIB?
Es una asociación sin ánimo de lucro y actualmente la forman más de 50 instituciones de
diferente naturaleza como son universidades, centros de investigación,
grandes infraestructuras científicas, empresas, y otras instituciones
que trabajan en los ámbitos de salud, agroalimentación y tecnológico.
Nace con el objetivo de integrar la imprescindible convergencia entre
estas dos disciplinas (Biología e Informática) y actualmente supone un
ecosistema y un punto de encuentro para fomentar el intercambio e integración de
conocimiento, propiciar la creación de contenidos formativos y
posibilitar proyectos interdisciplinarios para impulsar la generación de
nuevas tecnologías y productos que generen impacto socioeconómico.
Cada día es más evidente que en un mundo complejo y de cambios tan
acelerados, las respuestas a los enormes desafíos a los que nos
enfrentamos han de ser colectivas. Es la misión del BIB convertirse en
un nodo catalizador de iniciativas que respondan a las necesidades de la
comunidad bioinformática y contribuir a afrontar los retos de la medicina del futuro en beneficio de los individuos, de las familias y del sistema de salud.
- ¿En qué momento se encuentra la formación en Bioinformática?
Desde el punto de vista de la formación, el BIB ha priorizado el
impulso de un catálogo formativo completo pionero a nivel del Estado que
comprende la formación de técnicos, graduados, posgraduados y
doctorandos.
Si bien es cierto que la demanda de bioinformáticos está creciendo
día a día, la Bioinformática es todavía una disciplina emergente poco
conocida en los centros educativos de secundaria y bachillerato y de
aquí que en el BIB se estén realizando acciones para dar a conocer esta disciplina tanto a los estudiantes como a los profesores.
- ¿A qué perfil de alumno podría interesarle formarse en esta disciplina?
Es una formación muy interesante para alumnos apasionados por la
Biología e interesados en potenciar aptitudes interdisciplinares que
incluyan la computación, las matemáticas y la inteligencia artificial.
Alumnos apasionados por la Tecnología que deseen aplicarla a problemas
de carácter biológico, por ejemplo a responder preguntas como: ¿tenemos
riesgo de sufrir cáncer?, ¿cuál es la causa o causas del cáncer?,
¿cuáles son los tratamientos más efectivos para eliminarlos?
Sí que me gustaría señalar la contribución de la Bioinformática a la equidad de género,
pues estamos viendo que, en los estudios de grado, la mitad de los
estudiantes matriculados son mujeres lo que nos permite afirmar que la
componente Bio está despertando las vocaciones femeninas hacia las
carreras tecnológicas.
Es una disciplina muy estratégica y con mucho futuro, impartida en
inglés que le permitirá trabajar en los campos de la investigación, el
desarrollo y la innovación al más alto nivel. Es un campo interdisciplinario con un gran dinamismo y proyección profesional y con una excelente tasa de inserción laboral.
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