Mutant coronavirus in the United Kingdom sets off alarms, but its importance remains unclear
El coronavirus mutante en el Reino Unido hace saltar las alarmas, pero su importancia sigue sin estar clara
Los investigadores han observado la evolución del SARS-CoV-2 en tiempo real más de cerca que cualquier otro virus de la historia. Hasta ahora, ha acumulado mutaciones a un ritmo de uno o dos cambios por mes. Eso significa que muchos de los genomas secuenciados hoy en día difieren en unos 20 puntos de los primeros genomas secuenciados en China en enero, pero también están circulando muchas variantes con menos cambios. "Debido a que tenemos una vigilancia muy densa de los genomas, se puede ver casi cada paso", dice Loman.
Pero los científicos nunca han visto al virus adquirir más de una docena de mutaciones aparentemente a la vez. Piensan que ocurrió durante una larga infección de un solo paciente que permitió que el SARS-CoV-2 pasara por un largo período de rápida evolución, con múltiples variantes compitiendo por la ventaja.
Una razón para preocuparse, dice Rambaut, es que entre las 17 mutaciones hay ocho en el gen que codifica la proteína de punta en la superficie viral, dos de las cuales son particularmente preocupantes. Una, llamada N501Y, ha demostrado previamente que aumenta la fuerza con que la proteína se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2, su punto de entrada en las células humanas. El otro, llamado 69-70del, lleva a la pérdida de dos aminoácidos en la proteína de punta y se ha encontrado en virus que eludían la respuesta inmune en algunos pacientes inmunocomprometidos.
Una afortunada coincidencia ayudó a demostrar que B.1.1.7 (también llamado VUI-202012/01, por la primera "variante en investigación" en diciembre de 2020), parece estar propagándose más rápidamente que otras variantes en el Reino Unido. Una de las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ampliamente utilizada en el país, llamada TaqPath, normalmente detecta trozos de tres genes. Pero los virus con 69-70del llevan a una señal negativa para el gen que codifica el gen de la espiga; en cambio, sólo aparecen dos genes. Esto significa que las pruebas de PCR, que el Reino Unido lleva a cabo por cientos de miles diariamente y que son mucho más rápidas y baratas que la secuenciación de todo el virus, pueden ayudar a seguir el rastro de B.1.1.7.
En una conferencia de prensa el sábado, el asesor científico jefe Patrick Vallance dijo que B.1.1.7, que apareció por primera vez en un virus aislado el 20 de septiembre, representaba alrededor del 26% de los casos a mediados de noviembre. "En la semana que comenzó el nueve de diciembre, estas cifras eran mucho más altas", dijo. "Así que, en Londres, más del 60% de todos los casos eran la nueva variante." Johnson añadió que el conjunto de mutaciones puede haber aumentado la transmisibilidad del virus en un 70%.
La prohibición de vuelos desde el Reino Unido que otros países están imponiendo "es bastante extrema", dice Hodcroft. Pero sí da tiempo a los países para pensar en poner en marcha cualquier medida adicional para tratar con los pasajeros del Reino Unido, dice: "Espero que la mayoría de los países de Europa estén pensando en esto".
Pero los científicos dicen que B.1.1.7 puede que ya esté mucho más extendido. Los investigadores en los Países Bajos lo han encontrado en una muestra de un paciente tomada a principios de diciembre, el ministro de salud holandés Hugo de Jonge escribió hoy en una carta al Parlamento. Tratarán de averiguar cómo se infectó el paciente y si hay casos relacionados. Es posible que otros países también tengan la variante, dice el epidemiólogo William Hanage de la Escuela de Salud Pública T.H. Chan de Harvard; es posible que el Reino Unido la haya detectado primero porque tiene la vigilancia genómica del SARS-CoV-2 más sofisticada del mundo. Muchos países tienen poca o ninguna secuenciación.
El proceso evolutivo que condujo a B.1.1.7 también puede ocurrir en otros lugares. Con el lanzamiento de las vacunas, la presión selectiva sobre el virus va a cambiar, lo que significa que se podrían seleccionar variantes que ayuden a que el virus prospere, dice Kristian Andersen, un investigador de enfermedades infecciosas de Scripps Research. Lo importante en los próximos meses será recoger tales eventos, dice Andersen. "Lo que permitió que el linaje B.1.1.7 emergiera, es probable que ocurra en otras partes del mundo", dice. "¿Seremos capaces de detectarlo realmente y luego seguirlo? Eso, para mí es una de las cosas críticas".
Mutant coronavirus in the United Kingdom sets off alarms, but its importance remains unclear
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On 8 December, during a regular Tuesday meeting about the spread of the pandemic coronavirus in the United Kingdom, scientists and public health experts saw a diagram that made them sit up straight. Kent, in southeastern England, was experiencing a surge in cases, and a phylogenetic tree showing viral sequences from the county looked very strange, says Nick Loman, a microbial genomicist at the University of Birmingham. Not only were half the cases caused by one specific variant of SARS-CoV-2, but that variant was sitting on a branch of the tree that literally stuck out from the rest of the data. “I’ve not seen a part of the tree that looks like this before,” Loman says.
Less than 2 weeks later, that variant is causing mayhem in the United Kingdom and elsewhere in Europe. Yesterday, U.K. Prime Minister Boris Johnson announced stricter lockdown measures, saying the strain, which goes by the name B.1.1.7, appears to be better at spreading between people. The news led many Londoners to leave the city today, before the new rules take effect, causing overcrowded railway stations. The Netherlands, Belgium, and Italy announced they were temporarily halting passenger flights from the United Kingdom. The Eurostar train between Brussels and London will stop running tonight at midnight, for at least 24 hours.
Scientists, meanwhile, are hard at work trying to figure out whether B.1.1.7 is really more adept at human-to-human transmission—not everyone is convinced yet—and if so, why. They’re also wondering how it evolved so fast. B.1.1.7 has acquired 17 mutations all at once, a feat never seen before. “There’s now a frantic push to try and characterize some of these mutations in the lab,” says Andrew Rambaut, a molecular evolutionary biologist at the University of Edinburgh.
Christian Drosten, virólogo del Hospital Universitario Charité de Berlín, dice que eso fue prematuro. "Hay demasiadas incógnitas para decir algo así", dice. Por un lado, la rápida difusión de B.1.1.7 podría deberse al azar. Anteriormente los científicos se preocupaban de que una variante que se propagaba rápidamente desde España al resto de Europa -confusamente llamada B.1.177- pudiera ser más transmisible, pero hoy en día piensan que no lo es; simplemente sucedió que fue llevada por toda Europa por viajeros que pasaron sus vacaciones en España. Algo similar podría estar sucediendo con B.1.1.7, dice Angela Rasmussen, una viróloga de la Universidad de Georgetown. Drosten señala que el nuevo mutante también lleva una deleción en otro gen viral, ORF8, que estudios previos sugieren que podría reducir la capacidad del virus para propagarse.
Pero otro motivo de preocupación proviene de Sudáfrica, donde los científicos han secuenciado genomas en tres provincias en las que los casos se están disparando: Eastern Cape, Western Cape y KwaZulu Natal. Identificaron un linaje separado de la variante del Reino Unido que también tiene una mutación N501Y en el gen de la espiga. "Encontramos que este linaje parece estar extendiéndose mucho más rápido", dice Tulio de Oliveira, un virólogo de la Universidad de KwaZulu-Natal cuyo trabajo alertó por primera vez a los científicos del Reino Unido sobre la importancia del N501Y. (Una preimpresión de sus resultados sobre la cepa, a la que llaman 501Y.V2, se publicará el lunes, dice de Oliveira).
Otra preocupación es que B.1.1.7 podría causar una enfermedad más grave. Existen pruebas anecdóticas de que la variante sudafricana podría estar haciendo eso en los jóvenes y en aquellos que por lo demás están sanos, dice John Nkengasong, director de los Centros de África para el Control y la Prevención de Enfermedades. "Es preocupante, pero realmente necesitamos más datos para estar seguros". El Grupo de Trabajo Africano para el Coronavirus convocará una reunión de emergencia para discutir el tema el lunes, dice Nkengasong.
Aún así, B.1.177, la cepa de España, ofrece una lección de precaución, dice la viróloga Emma Hodcroft de la Universidad de Basilea. Los científicos del Reino Unido pensaron inicialmente que tenía una tasa de mortalidad un 50% más alta, pero eso resultó ser "puramente desordenado, datos sesgados en los primeros días", dice. "Creo que es un recordatorio muy fuerte de que siempre tenemos que ser muy cuidadosos con los datos tempranos". En el caso del N501Y, es posible que más jóvenes se estén enfermando porque muchos más se están infectando; Oliveira dice que algunas celebraciones recientes de postexam en Sudáfrica se han convertido en acontecimientos superpuestos. Los estudios en cultivos celulares y experimentos con animales tendrán que mostrar cómo un virus con varias o todas las mutaciones portadas por la nueva variante se compara con las variantes anteriores, dice Drosten.
Obtener respuestas definitivas podría llevar meses. Pero Ravindra Gupta, un virólogo de la Universidad de Cambridge, ha comenzado. La mutación 69-70del apareció junto con otra mutación llamada D796H en el virus de un paciente que estuvo infectado durante varios meses y al que se le administró plasma de convalescencia para tratar la enfermedad. (El paciente finalmente murió.) En el laboratorio, el grupo de Gupta encontró que el virus portador de las dos mutaciones era menos susceptible al plasma convaleciente de varios donantes que el virus de tipo salvaje. Eso sugiere que puede evadir los anticuerpos que atacan al virus salvaje, escribió Gupta en un pretexto publicado este mes. También diseñó un lentivirus para expresar versiones mutadas de la proteína de la espiga y descubrió que la eliminación por sí sola hacía que el virus fuera dos veces más infeccioso. Ahora está llevando a cabo experimentos similares con virus que llevan tanto la eliminación como la mutación N501Y. Los primeros resultados deberían aparecer justo después de Navidad, dice Gupta.
Too many unknowns
Researchers have watched SARS-CoV-2 evolve in real time more closely than any other virus in history. So far, it has accumulated mutations at a rate of about one to two changes per month. That means many of the genomes sequenced today differ at about 20 points from the earliest genomes sequenced in China in January, but many variants with fewer changes are also circulating. “Because we have very dense surveillance of genomes, you can almost see every step,” Loman says.
But scientists have never seen the virus acquire more than a dozen mutations seemingly at once. They think it happened during a long infection of a single patient that allowed SARS-CoV-2 to go through an extended period of fast evolution, with multiple variants competing for advantage.
One reason to be concerned, Rambaut says, is that among the 17 mutations are eight in the gene that encodes the spike protein on the viral surface, two of which are particularly worrisome. One, called N501Y, has previously been shown to increase how tightly the protein binds to the angiotensin-converting enzyme 2 receptor, its entry point into human cells. The other, named 69-70del, leads to the loss of two amino acids in the spike protein and has been found in viruses that eluded the immune response in some immunocompromised patients.
A fortunate coincidence helped show that B.1.1.7 (also called VUI-202012/01, for the first “variant under investigation” in December 2020), appears to be spreading faster than other variants in the United Kingdom. One of the polymerase chain reaction (PCR) tests used widely in the country, called TaqPath, normally detects pieces of three genes. But viruses with 69-70del lead to a negative signal for the gene encoding the spike gene; instead only two genes show up. That means PCR tests, which the United Kingdom conducts by the hundreds of thousands daily and which are far quicker and cheaper than sequencing the entire virus, can help keep track of B.1.1.7.
In a press conference on Saturday, Chief Science Adviser Patrick Vallance said B.1.1.7, which first appeared in a virus isolated on 20 September, accounted for about 26% of cases in mid-November. “By the week commencing the ninth of December, these figures were much higher,” he said. “So, in London, over 60% of all the cases were the new variant.” Johnson added that the slew of mutations may have increased the virus’ transmissibility by 70%.
There’s now a frantic push to try and characterize some of these mutations in the lab.
Christian Drosten, a virologist at Charité University Hospital in Berlin, says that was premature. “There are too many unknowns to say something like that,” he says. For one thing, the rapid spread of B.1.1.7 might be down to chance. Scientists previously worried that a variant that spread rapidly from Spain to the rest of Europe—confusingly called B.1.177—might be more transmissible, but today they think it is not; it just happened to be carried all over Europe by travelers who spent their holidays in Spain. Something similar might be happening with B.1.1.7, says Angela Rasmussen, a virologist at Georgetown University. Drosten notes that the new mutant also carries a deletion in another viral gene, ORF8, that previous studies suggest might reduce the virus’ ability to spread.
But further reason for concern comes from South Africa, where scientists have sequenced genomes in three provinces where cases are soaring: Eastern Cape, Western Cape, and KwaZulu Natal. They identified a lineage separate from the U.K. variant that also has a N501Y mutation in the spike gene. “We found that this lineage seems to be spreading much faster,” says Tulio de Oliveira, a virologist at the University of KwaZulu-Natal whose work first alerted U.K. scientists to the importance of N501Y. (A preprint of their results on the strain, which they are calling 501Y.V2, will be released on Monday, de Oliveira says.)
Another worry is B.1.1.7 could cause more severe disease. There is anecdotal evidence that the South African variant may be doing that in young people and those who are otherwise healthy, says John Nkengasong, director of the Africa Centres for Disease Control and Prevention. “It’s concerning, but we really need more data to be sure.” The African Task Force for Coronavirus will convene an emergency meeting to discuss the issue on Monday, Nkengasong says.
Still, B.1.177, the strain from Spain, offers a cautionary lesson, says virologist Emma Hodcroft of the University of Basel. U.K. scientists initially thought it had a 50% higher mortality rate, but that turned out to be “purely messy, biased data in the early days,” she says. “I think that is a very strong reminder that we always have to be really careful with early data.” In the case of N501Y, more young people may be getting sick because many more are getting infected; Oliveira says some recent postexam celebrations in South Africa have turned into superspreading events. Studies in cell culture and animal experiments will have to show how a virus with several or all of the mutations carried by the new variant compares with previous variants, Drosten says.
Getting definitive answers could take months. But Ravindra Gupta, a virologist at the University of Cambridge, has made a start. The 69-70del mutation appeared together with another mutation named D796H in the virus of a patient who was infected for several months and was given convalescent plasma to treat the disease. (The patient eventually died.) In the lab, Gupta’s group found that virus carrying the two mutations was less susceptible to convalescent plasma from several donors than the wild-type virus. That suggests it can evade antibodies targeting the wild-type virus, Gupta wrote in a preprint published this month. He also engineered a lentivirus to express mutated versions of the spike protein and found that the deletion alone made that virus twice as infectious. He is now conducting similar experiments with viruses that carry both the deletion and the N501Y mutation. The first results should appear just after Christmas, Gupta says.
Does it occur elsewhere?
The ban on flights from the United Kingdom that other countries are imposing “is pretty extreme,” Hodcroft says. But it does give countries time to think about putting any additional measures in place to deal with passengers from the United Kingdom, she says: “I would hope that most countries in Europe are thinking about this.”
But scientists say B.1.1.7 may already be much more widespread. Researchers in the Netherlands have found it in a sample from one patient taken in early December, Dutch health minister Hugo de Jonge wrote in a letter to Parliament today. They will try to find out how the patient became infected and whether there are related cases. Other countries may have the variant as well, says epidemiologist William Hanage of the Harvard T.H. Chan School of Public Health; the United Kingdom may have just picked it up first because it has the most sophisticated SARS-CoV-2 genomic monitoring in the world. Many countries have little or no sequencing.
The evolutionary process that led to B.1.1.7 may also occur elsewhere. With vaccines being rolled out, the selective pressure on the virus is going to change, meaning variants that help the virus thrive could be selected for, says Kristian Andersen, an infectious disease researcher at Scripps Research. The important thing in the coming months will be picking up such events, Andersen says. “Whatever enabled the B.1.1.7 lineage to emerge is likely going on in other parts of the world,” he says. “Will we be able to actually detect it and then follow up on it? That, to me is one of the critical things.”
doi:10.1126/science.abg2626
Kai Kupferschmidt
Kai is a contributing correspondent for Science magazine based in Berlin, Germany. He is the author of a book about the color blue, published in 2019.
https://www.sciencemag.org/news/2020/12/mutant-coronavirus-united-kingdom-sets-alarms-its-importance-remains-unclear?fbclid=IwAR3v2N7tUKDAUNH8NMXn8fZhfeHv5W1CGtnBZT6ShhNEYDQ99-fcHkjir-0
Report 42 - Transmission of SARS-CoV-2 Lineage B.1.1.7 in England: insights from linking epidemiological and genetic data
WHO Collaborating Centre for Infectious Disease Modelling, MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis, Abdul Latif Jameel Institute for Disease and Emergency Analytics (J-IDEA), in collaboration with the Department of Mathematics, Imperial College London, University of Edinburgh, Public Health England (PHE), the Wellcome Sanger Institute, University of Birmingham and the COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Consortium+.
Summary
The SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7, now designated Variant of Concern 202012/01 (VOC) by Public Health England, originated in the UK in late Summer to early Autumn 2020. We examine epidemiological evidence for this VOC having a transmission advantage from several perspectives. First, whole genome sequence data collected from community-based diagnostic testing provides an indication of changing prevalence of different genetic variants through time. Phylodynamic modelling additionally indicates that genetic diversity of this lineage has changed in a manner consistent with exponential growth. Second, we find that changes in VOC frequency inferred from genetic data correspond closely to changes inferred by S-gene target failures (SGTF) in community-based diagnostic PCR testing. Third, we examine growth trends in SGTF and non-SGTF case numbers at local area level across England, and show that the VOC has higher transmissibility than non-VOC lineages, even if the VOC has a different latent period or generation time. Available SGTF data indicate a shift in the age composition of reported cases, with a larger share of under 20 year olds among reported VOC than non-VOC cases.
https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/covid-19/report-42-sars-cov-2-variant/?fbclid=IwAR1gvSPXGguaAtxFaZaOdp3qyryoAVmcrjYr8SyULpqA_NLZGdjxmo9n_cg
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