¿Normalidad post-COVID19? Hágase primero estas 5 preguntas
La capacidad de hacerse las preguntas correctas distingue a un científico excelente de uno mediocre.
Confieso que me entusiasma ver cómo amigos y familiares, ajenos por completo al mundo científico, utilizan con bastante propiedad conceptos técnicos como PCR, test de anticuerpos, receptor, proteína, material genético o incluso ARN. Bravo por vd., querido, que a marchas forzadas ha sido capaz de entendernos a los científicos, que demasiadas veces hablamos en un idioma tan distinto que pareciera que no quisiéramos hacernos entender.
Pese a que la cultura científica ha aumentado notablemente durante esa pandemia, no debemos perder la perspectiva: el asunto es complicado y para hacerlo comprensible hay que simplificar el problema. En estas líneas que siguen levantamos un poquito la alfombra de lo sencillo:
- Parece sencillo, verdad? Bien, pues no lo es. — Dos características no evidentes del avance científico.
- Hay que empezar por algún sitio. — Cinco preguntas, cinco.
- ¿Qué hay de las reinfecciones de COVID-19?¿Cómo se producen? — Tres explicaciones y una advertencia.
- ¿Qué clase de inmunidad vamos a desarrollar y cuánto tiempo durará? — El sistema inmune (potencia y duración) contra el del virus.
- ¿Qué podemos aprender de otros coronavirus que infectan a humanos? — Las pistas por analogía.
- ¿Pasaportes inmunológicos? No, tampoco es tan fácil. — Ni sí, ni no ni todo lo contrario. Cuatro maneras de estar equivocado. Un caso práctico. Y… ¿a quién se los concedemos?
- ¿Entonces qué? — Buena suerte, señor ministro,…
¿Parece sencillo, verdad? Bien, pues no lo es.
Hay dos características del avance científico que son poco evidentes para los no practicantes.
La primera es que el progreso científico no sucede de manera «lógica/cronológica». Sería muy útil que pudiésemos responder primero a las preguntas más urgentes. ¿Cuál es la zona más importante para el virus contra la que dirigir un antiviral de manera más exitosa? ¿Cómo es capaz de producir manifestaciones clínicas tan diferentes dependiendo de la edad? ¿Cuál es la mejor estrategia para producir una vacuna? Sin embargo, esto no sucede así. Lo cierto es que se está investigando todo a la vez y hay preguntas que se responden antes que otras debido a un cúmulo de factores: mejores investigadores con mayor experiencia, más fondos, preguntas planteadas con mayor acierto o, por qué no decirlo, más suerte. Algunos descubrimientos sólo son relevantes hasta que otros posteriores aparecen, al modo que un puzzle toma forma y ese montón de fichas verdes resultan ser el tul del vestido y no la copa de un árbol. Esto puede ser frustrante pero es lo que tenemos, el laboratorio no es el diván de un filósofo, los científicos se ocupan de lo que es, no de lo que debe ser. Quizá pueda parecer lento pero permítaseme decir que en este caso el avance científico está sucediendo a una velocidad sin precedentes.
La segunda es que los sistemas biológicos son dinámicos y se mueven en equilibrios. No son la página web de un ministerio en la que se informa de que las subvenciones se concederán a partir de 15,00 puntos, no de 14,02 ni de 14,99. Los virus, el metabolismo, la inmunidad o la enfermedad son una gama de grises, no blancos y negros. Esto hace que entender molecularmente su comportamiento sea muy complejo, no digamos explicarlo. A casi cualquier afirmación se le pueden poner asteriscos como no siempre, depende del organismo, no si X está presente, sí pero solo cuando W y Z se inhiben mutuamente,…
Hay que empezar por algún sitio
Las cifras son difíciles de interpretar, es toda una disciplina. Pese a eso parece que la famosa curva se va aplanando y que, aunque se hacen más test hoy que ayer, el número de casos detectados decae progresivamente. Las ganas de unos por volver a ver a los amigos y de otros por pasar el mal trago político nos hacen pensar cada vez más en cuándo acabará esto. Me gustaría decir que es tan sencillo como comprar unos centenares de miles de test rápidos, expedir pasaportes inmunológicos como se plantean Reino Unido o Alemania y echarse a las calles. Por desgracia el asunto es más complejo que todo eso. Hay dos tipos de preguntas que uno puede hacerse. Las del cómo y las del por qué. De las últimas se ocupa el político. De las primeras nos ocupamos los científicos. Es importante no confundirse en la tarea de cada uno, hay páginas muy oscuras en la historia escritas desde ese error. En referencia a la pandemia de COVID-19, hay al menos cinco preguntas del cómo que debemos siquiera plantearnos antes de tomar una decisión.
¿Qué hay de las reinfecciones? ¿Cómo se producen?
La respuesta corta es que aún no se sabe si son reinfecciones reales. Hay casos recogidos como reinfecciones pero son muchas las dudas al respecto. ¿Cuáles son los indicios?
Una primera opción es un posible mal diagnóstico: el paciente dejó de presentar síntomas, se hizo un test y dio negativo aún cuando seguía infectado. Este es un caso de falso negativo. Los falsos negativos se pueden producir porque la calidad del test no era buena, el test no estaba en buenas condiciones o la prueba no se realizó bien. El paciente que se creía recuperado se hace otro test y da positivo porque, de hecho, el virus aun está presente.
Hay otra opción, los falsos positivos. Estos pueden obtenerse de varias maneras. La PCR es una técnica extraordinariamente sensible. Es sabido que el material genético del virus, que es lo que detecta la PCR, está presente por sí solo, en pequeñas cantidades y de manera residual durante un periodo de tiempo incluso después de la infección. Eventualmente, la PCR podría detectar este material genetico y dar un falso positivo: la persona ya está curada y solo se estarían detectando «los restos de la batalla». También puede haber falsos positivos con los llamados «test rápidos»: si un test que detecta el virus resulta ser poco específico y acaba detectando cosas que no son el virus, entonces se produce un falso positivo: la persona no se ha reinfectado pero el test dice que sí falsamente.
Estas dos primeras razones ya nos dan una pista sobre la importancia de los test, de saber interpretarlos bien. En adelante veremos que esto aún puede complicarse más.
Y una tercera. Que se traten efectivamente de reinfecciones reales. Genuinamente no queremos este escenario. Significaría que nos adentramos en algo muy desconocido. De manera normal, cuando nos infectamos de un virus, nuestro cuerpo genera anticuerpos contra el mismo y eso nos protege de futuras infecciones. Así funciona, de manera tremendamente simplificada, la inmunidad adquirida. Que frente a este virus en concreto nuestro organismo no fuese capaz de generar inmunidad sería una sorpresa mayúscula y un problema aun mayor.
¿Qué clase de inmunidad vamos a desarrollar y cuánto tiempo durará?
Hablábamos de la inmunidad adquirida, un tema hermoso y complejo como pocos. Sepamos que hay organismos parásitos que dedican su existencia a la extraordinariamente ardua tarea de evadir la respuesta inmune adquirida pero de eso hablaremos otro día. Si bajamos solo un puntito más al detalle, veremos cómo la inmunidad contra SARS-CoV-2 se complica. La potencia de la respuesta inmune que un paciente de COVID-19 desarrolla depende de muchos factores que van desde la genética hasta la dieta o el estrés:
Desde el punto de vista del sistema inmune
En este apartado hay fundamentalmente dudas y la razón es clara: aún no hay posibilidad de medir cuánto dura y cómo de potente es la respuesta inmune en la medida que los primeros pacientes de COVID-19 son tan recientes como la misma pregunta.
La potencia de la respuesta inmune. ¿Afectará la intensidad de la infección a la intensidad de la respuesta inmune? Es decir, ¿pacientes más graves desarrollaran una respuesta inmune más potente? Además, no todos los anticuerpos que se producen como parte de esa inmunidad adquirida son ni idénticos ni siquiera del mismo tipo. Tenemos anticuerpos de tipo M, que serían de los primeros en salir. Más adelante aparecen los de tipo A y los de tipo G, más efectivos y potentes. Además estos tipos de anticuerpos no duran lo mismo realizando su función. Los de tipo M desaparecen antes, su vida media es menor. Por otro lado, no es suficiente con que los anticuerpos reconozcan al virus, tienen que neutralizarlo. Valga la metáfora, no es suficiente con que el policía reconozca al ladrón, tiene que atraparlo y destruirlo. Cómo la infección va a modular estos y otros muchos factores, y como a su vez estos factores van a modular la potencia de la respuesta inmune está por determinar.
La duración de la respuesta inmune. Uno de los elementos más importantes es cuán larga va a ser la memoria inmune que nos genere este virus. La memoria inmune es la que permite que ciertas enfermedades, como el sarampión o la varicela, solo las pasemos una vez en la vida (generalmente), . Nuestro organismo guarda la suficiente memoria inmune para hacerlos frente. Otras enfermedades como la gripe podemos padecerlas prácticamente cada año. En declaraciones al Wall Street Journal, el profesor Florian Krammer (New York’s Icahn School of Medicine Mount Sinai), uno de los mayores expertos del campo, ha afirmado que «estamos bastante seguros de que una buena proporción de las personas expuestas a SARS-CoV2 generan una respuesta inmune relativamente adecuada y efectiva. Lo que no sabemos es durante cuanto tiempo será capaz de protegernos. La previsión es que no sea protectora durante tanto tiempo como lo es la de otros virus».
Desde el punto de vista del virus
A todo lo demás hay que sumarle un último detalle. Sabemos que los virus mutan, es decir, que sufren cambios en su identidad. La respuesta inmune adquirida se genera contra una ‘identidad virica’ concreta, puede incluso tolerar algunos cambios y aun así ser perfectamente útil. Sin embargo, y como sucede con la gripe, si el virus muta tanto de un año para otro, nuestro organismo no es capaz de seguirle el ritmo. Es decir, cabe preguntarse ¿cuánto muta este virus? No le sorprenderá leer que aún no se sabe. Hay trabajos que todavía no están revisados por pares que sugieren que muta de 2 a 2.5 veces por mes de media, una tasa que el sistema inmune puede controlar con relativa facilidad.
¿Qué podemos aprender de otros coronavirus que infectan a humanos?
Al modo de los historiadores, podemos pensar por analogía. Hay más coronavirus que infectan a humanos. ¿Qué ha pasado en esos casos? Incluso cabría otra pregunta más: ¿protege de alguna manera la inmunidad adquirida contra otros coronavirus, como MERS-CoV o SARS-CoV-1, contra SARS-CoV-2? De estudios con estos virus se deduce, a falta de nuevo de revisión por pares, que aún hay inmunidad detectable tras un año, a veces incluso tres años. También que tras un año las reinfecciones son posibles pero con síntomas son mucho mas leves. Por descontado, solo son aproximaciones y la prueba de verdad es la que se haga con el SARS-CoV-2 y no con otros virus por parecidos que sean.
¿Pasaportes inmunológicos? No, tampoco es tan fácil.
Esta es quizá la parte más peliaguda.
Vamos a trazar un caso práctico. Pongamos que una persona se hace uno de esos «test rápidos», un test serológico que detecte la presencia de partículas de SARS-CoV-2. A este test se le pregunta — volvemos a la importancia de la pregunta — ¿tengo partículas de SARS-Cov-2 presentes en mi organismo? Entendamos que el test solo responde a esa pregunta concreta. Cabría pensar que la respuesta del test es tan sencilla como sí, luego esta persona está infectada, o no, luego esta persona no esta infectada. Pues no:
- Caso 1. Si la persona esta infectada realmente y el test dice que está infectada: bien, resultado correcto. Aislamiento, hospitalización, y la mejor de las suertes. Esta persona evidentemente no podría tener un pasaporte de imnunidad.
- Caso 2. Si la persona está infectada realmente y el test dice que no lo está: mal, el resultado es un falso negativo. El test es poco sensible, no es capaz de detectar al virus aunque esté presente. Si a esta persona se le entrega un «pasaporte de inmunidad», podrá contagiar a otras personas, ampliando la cadena de contagio con los efectos por todos conocidos.
- Caso 3. Si la persona no está infectada y el test dice sí está infectada: mal, falso positivo. Volviendo al caso de los pasaportes inmunológicos, esta persona no obtendrá uno con las consecuencias personales que ello implica (no poder hacer deporte, ir a trabajar, visitar familiares, etc). Este caso puede darse porque el test es poco específico. Cuando se dice que el test detecta al virus SARS-Cov-2, no es que detecte a la particula viral completa sino a una parte solo. En nuestro organismo puede haber componentes de otros virus CoV u otros virus o componentes celulares que tengan esa region similar y confundan al test.
- Caso 4. La persona no está infectada, y el test dice que no está infectada: bien, resultado correcto, con un pero: al test le hemos preguntado ¿hay virus? y nos ha dicho «No». Nada más. Es decir, esta respuesta no nos vale para saber si la persona ha estado infectada en el pasado y si ya ha superado la enfermedad y tiene por tanto anticuerpos que le confieren inmunidad. Por tanto no se sabe si puede concedérsele un pasaporte de inmunidad.
Ahora imaginemos que en lugar de un test que detecte la presencia de SARS-CoV-2, tenemos uno que detecta la presencia de anticuerpos contra SARS-CoV-2. Además de las puntualizaciones de la sección anterior sobre anticuerpos, como se puede sospechar a estas alturas, la respuesta no es positivo o negativo sin más. En esta ocasión le preguntaríamos al test «¿tengo anticuerpos contra SARS-CoV-2?». El test solo responderá a eso. En este caso hay una complicación extra, pues no se detecta la presencia o ausencia del virus directamente, bien por su material genético (PCR) o por alguno de sus otros componentes (test del caso anterior), sino un efecto a posteriori (la aparición o no de anticuerpos), con un efecto temporal añadido pues los anticuerpos no aparecen de inmediato tras la infección.
Veamos que la importancia de los errores no es siempre la misma: el impacto de los distintos errores es asimétrico. No es lo mismo que un error haga dejar en casa a alguien sano que podría estar trabajando (falso positivo), que permitir que alguien que sí está infectado (falso negativo) pero no lo sabe y vaya a ir a cuidar de sus padres ancianos. Deliberadamente he omitido las matemáticas en este ejercicio, con intención de simplificar. Una técnica lectura apropiada sobre este particular es este hilo de Twitter del Prof. Taal Levi (Associate Prof of Fisheries and Wildlife at Oregon State U).
Otro aspecto importante es a quién se le van a conceder los pasaportes inmunológicos: ¿Solo a los que hayan desarrollado inmunidad? ¿O también a los que no hayan padecido la enfermedad? Sucede que aún no sabemos si aquellos que han desarrollado inmunidad son capaces y en qué medida de transmitir el virus y contagiar a otros, es decir, cuánto «de grupo» es la famosa «inmunidad de grupo».
¿Entonces qué?
Si vd., querido lector, ha llegado hasta aquí permítame agradecérselo. Entiendo que tenga la sensación de «Vale, y entonces qué hacemos», que todo son grises y dependes, que he sembrado más dudas que certidumbres. lo avisé, soy científica, no política. Me permito remitirle a la primera línea del artículo. Existen las preguntas del cómo y las preguntas del por qué. Alguien habrá de tomar una decisión y es mejor que sea con toda la información disponible delante que sin ella.
Buena suerte, señor ministro, en la suya está la de todos.
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