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domingo, 29 de marzo de 2020

La estructura 3D del receptor ACE2 que usa el coronavirus SARS-CoV-2 para infectar

La estructura 3D del receptor ACE2 que usa el coronavirus SARS-CoV-2 para infectar

Por Francisco R. Villatoro, el 7 marzo


La reconstrucción 3D por criomicroscopia electrónica (cryo-EM) más esperada tras la de «la glicoproteína espicular del coronavirus SARS-CoV-2» (LCMF, 24 feb 2020) era la del receptor ACE2 de la célula huésped. Se acaba de publicar en Science  para el complejo ACE2-B0AT1 con una resolución de 2.9 Å; el transportador de aminoácidos B0AT1 no interfiere en la interacción entre la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y el dominio de unión al receptor (RBD) del virus, pero facilita la preparación criomicroscópica. La reconstrucción de la unión ACE2-RBD se ha logrado con una resolución local de 3.5 Å, lo que permite entender multitud de detalles bioquímicos de gran relevancia biomédica. Se ha dado un paso de gigante en la comprensión de las bases moleculares del reconocimiento y la infección por el coronavirus de Wuhan.
La función biológica de la proteína ACE2 es la maduración de la angiotensina, una hormona que controla la vasoconstricción y la presión arterial. ACE2 es una proteína de membrana que se expresa en pulmones, el corazón, los riñones y el intestino. Algunos coronavirus aprovechan esta proteína para su infección, entre ellos, SARS-CoV-2, que causa la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y SARS-CoV, que causa el SARS, con quien comparte un 80% de su ARN —recuerda que comparte un 96% con el coronavirus de murciélago BatCoV RaTG13—. La glicoproteína espicular (proteína S) del virus es una proteína trimérica que se escinde en dos subunidades (S1 y S2) durante la infección. En el dominio S1 se encuentra la región que se une al virus, mientras que S2 es responsable de la fusión de las membranas (más detalles en LCMF, 24 feb 2020).
La nueva imagen por cryo-EM de la unión entre las proteínas S y ACE2 ayudará al desarrollo vacunas y antivirales. Sin lugar a dudas se está avanzando en el conocimiento molecular de la infección por SARS-CoV-2 a un ritmo de vértigo. El artículo es Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, …, Qiang Zhou, «Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2,» Science 367: 1444-1448 ( 27 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1126/science.abb2762.

Sobre la microscopia crioelectrónica, más conocida como criomicroscopia electrónica, o cryo-EM, premio Nobel de Química 2017, puedes consultar LCMF, 05 oct 2017. La idea es distribuir un gran número de biomoléculas sobre un sustrato en diferentes orientaciones y analizar las imágenes de un microscopio electrónico para obtener una reconstrucción de su estructura tridimensional. En este nuevo trabajo se ha reconstruido el complejo ACE2-B0AT1 en lugar de solo la proteína ACE2, porque así se facilita la preparación de la muestra para el microscopio electrónico. Como B0AT1 es una proteína de membrana no afecta a la unión entre ACE2 y el receptor RBD del coronavirus. La reconstrucción 3D de la estructura con una resolución de 2.9 Å se ha obtenido a partir de 418 140 moléculas del complejo sobre el sustrato; en algunos dominios extracelulares se ha alcanzado 2.7 Å, mientras que en la unión con el receptor RBD solo se ha logrado unos 3.5 Å.
El complejo es un dímero y en la figura ha sido coloreado por subunidades. El dominio de proteasa (PD) en celeste y el dominio similar a la colectrina (CLD) en azul —la colectrina también se llama TMEM27 (proteína transmembrana 27)—. La ACE2 tiene dos conformaciones, «cerrada» cuando las dos PD están en contacto entre sí, y «abierta», cuando están separadas (en la figura se muestra la conformación «cerrada»). Los interesados en más detalles sobre el papel de los diferentes dominios en esta proteína pueden consultar el artículo científico, que es de acceso gratuito (open access).
Lo más relevante del nuevo artículo es la reconstrucción 3D del complejo RBD-ACE2-B0AT1 que muestra en gran detalle la unión entre ACE2 de la célula huésped y RBD del coronavirus. En este complejo la proteína ACE2 está en conformación «cerrada» (no se observó en ningún caso en la «abierta») y se usaron 527,017 biomoléculas del complejo sobre el sustrato para lograr una resolución de 3.5 Å para RBD. Cada PD se une a sendas RBD del SARS-CoV-2 en una configuración muy similar a la que existe entre ACE2 y el SARS-CoV.
La unión entre ACE2 y RBD se puede dividir en tres grupos: el extremo N (amino) de la hélice α1, un puente intermedio entre extremos N y C (carboxilo) de la hélice α1 con participación de la α2, y un bucle en las láminas β3 y β4. Los interesados en el papel concreto de cada uno de los aminoácidos involucrados en esta unión pueden consultar el artículo en Science. Mi objetivo con esta pieza es solo ilustrar el gran lujo de detalles que se ha desvelado sobre la unión ACE2-RBD.

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Esta figura ilustra una comparación (superposición de imágenes) entre la unión ACE2-RBD para los coronavirus SARS-CoV-2 (amarillo) y SARS-CoV (verde). A pesar de la semejanza general, se observan diferencias en la secuencia de aminoácidos en las regiones de unión; recuerda que los aminóacidos se denotan por una letra mayúscula y un número que indica su posición en la secuencia (de la proteína S en este caso); por ejemplo, F456 es una fenilalanina (Phe) en la posición 456 de la proteína S de SARS-CoV-2, mientras L443 es una leucina (Leu) en la posición 443 de la de SARS-CoV. El conocimiento detallado de estos residuos permitirá saber qué fármacos antivirales contra SARS pueden ser útiles contra COVID-19 y ayudará a diseñar otros más eficaces.
El conocimiento detallado de la estructura tridimensional de las proteínas en interacción ayuda a comprender su función bioquímica. Por supuesto, la estructura tridimensional del complejo RBD-ACE2-B0AT1 es solo el primer paso para entender todos los detalles del proceso de reconocimiento entre el coronavirus y la célula huésped, y la posterior fusión de sus membranas para permitir la entrada del ARN vírico. La criomicroscopia electrónica está revolucionando nuestro conocimiento estructural en biología molecular.
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https://francis.naukas.com/2020/03/07/la-estructura-3d-del-receptor-ace2-que-usa-el-coronavirus-sars-cov-2-para-infectar/?fbclid=IwAR2TY__x4mPdGW47v7SOlIvTfnGMdqZgcw03quOogZj3CPptBXobuoDCt8I

 

 

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