Forecasting
with accuracy the evolution of COVID-19 daily incidence curves is one
of the most important exercises in the field of epidemic modeling. We
examine the forecastability of daily COVID-19 cases in the Italian
region of Lombardy using Dynamic Model Averaging and Dynamic Model
Selection methods. To investigate the predictive accuracy of this
approach, we compute forecast performance metrics of sequential
out-of-sample real-time forecasts in a back-testing exercise ranging
from March 1 to December 10 of 2020. We find that (i) Dynamic Model
Averaging leads to a consistent and substantial predictive improvements
over alternative epidemiological models and machine learning approaches
when producing short-run forecasts. Using estimated posterior inclusion
probabilities we also provide evidence on which set of predictors are
relevant for forecasting in each period. Our findings also suggest that
(ii) future incidences can be forecasted by exploiting information on
the epidemic dynamics of neighboring regions, human mobility patterns,
pollution and temperatures levels.
Competing Interest Statement
The authors have declared no competing interest.
Funding Statement
This
work has been financially supported by the Bando Dipartimenti di
Eccellenza Grant, awarded by the Italian ministry of education (MIUR) to
the Centre of Excellence in Economics and Data Science (CEEDS)of the
University of Milan.
Author Declarations
I
confirm all relevant ethical guidelines have been followed, and any
necessary IRB and/or ethics committee approvals have been obtained.
Yes
The details of the IRB/oversight body that provided approval or exemption for the research described are given below:
No IRB/oversight body has provided approval for the research.
All necessary patient/participant consent has been obtained and the appropriate institutional forms have been archived.
Yes
I
understand that all clinical trials and any other prospective
interventional studies must be registered with an ICMJE-approved
registry, such as ClinicalTrials.gov. I confirm that any such study
reported in the manuscript has been registered and the trial
registration ID is provided (note: if posting a prospective study
registered retrospectively, please provide a statement in the trial ID
field explaining why the study was not registered in advance).
Yes
I
have followed all appropriate research reporting guidelines and
uploaded the relevant EQUATOR Network research reporting checklist(s)
and other pertinent material as supplementary files, if applicable.
The
copyright holder for this preprint is the author/funder, who has
granted medRxiv a license to display the preprint in perpetuity. It is made available under a CC-BY-NC-ND 4.0 International license.
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Segundo paper deLisaGianmoena y VicenteRios de la saga Covid19 mejorando la calidad de los pronósticos a corto plazo
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Pronosticar
con precisión la evolución de las curvas de incidencia diaria COVID-19
es uno de los ejercicios más importantes en el campo del modelado
epidemico. Examinamos la previsión de los casos diarios de COVID-19 en
la región italiana de Lombardía utilizando métodos dinámicos de media y
modelos dinámicos de selección de modelos. Para investigar la precisión
predecible de este enfoque, calificamos las medicinas de rendimiento de
las previsiones secuenciales fuera de la muestra en tiempo real en un
ejercicio de prueba que va desde el 1 de marzo hasta el 10 de diciembre
de 2020. Encontramos que (i) El promedio de modelos dinámicos lleva a
una mejora predictiva consistente y sustancial de los modelos
epidemiológicos alternativos y los enfoques de aprendizaje automático
cuando se producen pronósticos a corto plazo. Usando las probabilidades
de inclusión posterior estimadas también proporcionamos pruebas sobre
qué conjunto de predicadores son relevantes para la previsión en cada
período. Nuestras conclusiones también sugieren que ii) las futuras
incidencias pueden predecirse mediante la explotación de la información
sobre la dinámica epidemia de las regiones vecinas, los patrones de
movilidad humana, la contaminación y los niveles de temperatura.
Grifols y el Hospital Germans Trias i Pujol ensayan un nuevo medicamento contra la covid
En febrero se
iniciará un ensayo clínico liderado por los doctores Oriol Mitjà y
Bonaventura Clotet que consiste en administrar un tipo de
inmunoglobulina desarrollada por Grifols y que proporciona inmunidad
inmediata frente a la covid-19 a los pacientes que han dado positivo en
un test de antígenos o PCR
Catalunya
será el escenario de un prometedor ensayo clínico para avanzar en la
lucha contra la la pandemia liderado por Grifols en alianza con el
Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona. A unas 800 personas
asintomáticas pero que han dado positivo en un test de diagnóstico de
covid-19 se les administrará por vía subcutánea la inmunoglobulina
Gamunex-C, desarrollada por Grifols y rica en anticuerpos para hacer
frente al virus extraídos de donantes de plasma que han superado la
enfermedad.
El objetivo del ensayo es evaluar la seguridad y eficacia del nuevo
medicamento, que proporcionaría, si resulta válido, una protección de
efecto inmediato una vez la persona ha sido expuesta al virus y se ha
contagiado. Según Grifols, se trata de una terapia “complementaria” a la
vacuna que puede proteger a las personas mayores y al personal
sanitario. También es idónea para pacientes inmunodeficientes que no
pueden acceder a la vacuna y puede ayudar a contener brotes en lugares
donde no se ha iniciado la vacunación o ésta no haya sido completada. Se
prevé que los primeros resultados del estudio se conozcan en primavera.
“Este tratamiento con las inmunoglobulinas como base proporcionaría
una combinación de anticuerpos policlonales que, frente a los
monoclonales, presentan una mayor diversidad que podría mejorar
la capacidad de protección frente al virus”, ha explicado el
investigador Oriol Mitjà. Por su parte, Grifols subraya que Gamunex-C es
de muy fácil administración, ya que puede conservarse en la nevera y
aplicarse en cualquier centro de atención primaria, lo que minimiza la
visita de personas contagiadas a los hospitales.
Desde que se empezaron a notar los terribles efectos de la Navidad
no han dejado de preguntarme cuál es mi opinión sobre la conveniencia de
un nuevo confinamiento domiciliario. No lo tengo nada claro. No creo
que sea la gran solución, y ni mucho menos la única. Hay otras medidas
que se pueden tomar sin tener que llegar a esa, sin un impacto tan
destructivo, y sobre las que se ha podido acumular suficiente evidencia
científica acerca de su eficacia.
Desde que la incidencia acumulada (casos por cada 100.000 habitantes en 14 días) ha superado la cifra crítica de 500, ha
sobrevolado la idea de que un confinamiento domiciliario breve y
acotado, de dos semanas o como mucho un mes, sería la solución. Esta
idea se ha presentado como si fuese la opinión experta de los
científicos. Desde un punto de vista estrictamente epidemiológico,
claro que un confinamiento serviría para romper la cadena de contagios,
pero hay otras ciencias que se deberían tener en cuenta para valorar
el coste real en vidas de una decisión tan extrema, como las ciencias
sociales, las ciencias del comportamiento o la economía.
Tengo
la sospecha de que quien defiende que el confinamiento es la mejor
solución, es porque cree que se lo puede permitir, que podría
teletrabajar o dejar de trabajar un mes y aun así su vida no sufriría
una gran alteración. Es una perspectiva corta de miras y de empatía. Lo
que sucede alrededor acabará afectando a todos, incluso a los que ahora
están en una situación acomodada.
Efectos colaterales del confinamiento
Antes
de la declaración de la pandemia, en España había 3.253.853 personas en
paro y se estimaba que el PIB creciese en 2020 un 1,9%. El coronavirus echó por tierra todas las previsiones. En el segundo trimestre de 2020 el PIB cayó un 21,1% y el total de parados en enero de 2021 es de 3.888.137 personas. Una cifra que podría seguir subiendo con un segundo confinamiento. Esto se traduce en pobreza y por tanto en vidas.
Hace meses que se habla de fatiga pandémica
para hacer referencia al coste psicológico de la situación y cómo
afecta el aislamiento a la salud mental. La frustración, la soledad, la
incertidumbre y las preocupaciones sobre el futuro son reacciones
comunes y representan factores de riesgo bien conocidos para varios trastornos mentales, incluida la depresión y los trastornos de ansiedad y estrés postraumático. El confinamiento también ha perjudicado a la salud por los cambios en el comportamiento nutricional y por las limitaciones para hacer ejercicio.
El confinamiento de marzo y todo lo que se vino después sacó las vergüenzas de las desigualdades sociales. El teletrabajo no es siempre una opción viable y la educación online tampoco. La brecha digital afecta a un millón de personas
que, por problemas socioeconómicos o bien no tienen dispositivos
adecuados o no tienen conectividad a internet en casa. Hay muchos
trabajos que no se pueden hacer de forma telemática, y al no ser
considerados esenciales, simplemente desaparecen con el confinamiento.
Los trabajos que sí se podrían desempeñar desde el hogar se encuentran
con la barrera de la falta de conciliación: todos trabajan en la misma casa, mientras los niños tienen clases online y hay que atender a las personas dependientes. Los
cuidados siguen recayendo especialmente en las mujeres, que se han
visto obligadas a renunciar a parte de su actividad profesional o a
abarcar más de lo tolerable, contribuyendo a incrementar las
desigualdades de género. Personas que han tenido que convivir con su
maltratador, personas dependientes y de avanzada edad que han sufrido
abandono… por enumerar algunas de las más graves.
Para tomar el pulso económico del país, no hay más que dar un paseo y observar la cantidad de negocios que han echado el cierre. Es un daño visible, pero también hay daños estructurales que irán saliendo a la luz.
Por poner un ejemplo que conozco, el de los comercios de moda: muchos
han cerrado, han reducido sus plantillas, han perdido clientela y no han
podido dar salida a la mercancía, llegando a solapar las campañas de
las temporadas de 2020 con las de 2021 porque apenas hay nueva creación y la producción es menor y de peor calidad. El ahorro de costes ha sido el único salvavidas. Es
como si 2020 hubiese sido un año en blanco, en el que con suerte
algunos han sobrevivido, muchos han perdido y prácticamente ninguno ha
ganado. Que tantos pierdan implica que todos pierden: la recaudación pública también ha sido menor y esto repercute en la seguridad y asistencia social, en las infraestructuras, en la sanidad, en la ciencia, en la educación…
La
evidencia científica sobre la idoneidad de un confinamiento para
aliviar la situación epidemiológica no es tan abrumadora como se ha dado
a entender. Hay todo un conjunto de medidas diferentes que sí han demostrado ser eficaces. A lo largo de la pandemia se ha podido evaluar el impacto de muchas de ellas, así que lo que en marzo parecía la única solución, ahora se ha averiguado que no lo era.
La experiencia ha servido al menos para eso, para aprender de los
errores cuando no se sabía que lo eran, y para asirse a los aciertos
cuando no se tenía la certeza de que lo fueran.
Para garantizar la correcta ventilación las administraciones deben facilitar medidores de CO2 en instituciones, museos o centros de enseñanza,
y frenar el mercado de dispositivos fraudulentos y mal empleados para
la supuesta limpieza del aire. El uso de mascarillas también ha
demostrado ser más eficaz de lo que se teorizaba en marzo, por lo que
las administraciones deberían facilitar el acceso a mascarillas de calidad y controlar el mercado de mascarillas fraudulentas.
Para evitar espacios cerrados y concurridos, tanto administraciones como empresas deben facilitar el teletrabajo siempre que este sea posible, y adecuar las instalaciones y los medios de transporte para que garanticen la distancia y la ventilación.
La comunicación científica también ha demostrado ser de gran utilidad, sobre todo la que adapta el fondo y la forma al destinatario. Por eso las
recomendaciones sanitarias que se dan desde las autoridades deben
contar con altavoces eficaces y explicaciones claras y transparentes de
su fundamento científico.
Otra de las grandes medidas que consisten en dar, y que servirá para aliviar la situación en el futuro, son las vacunas. Hay que vacunar con celeridad al mayor número de personas posible. Ya hay varias vacunas aprobadas y en distribución; ahora toca echar mano de todo el músculo sanitario y logístico del país para estar a la altura.
Medidas basadas en restringir
Las
medidas restrictivas como las limitaciones severas de reunión en
espacios cerrados y las restricciones a la movilidad (tanto nacional
como internacional) también han demostrado ser eficaces. Desgraciadamente se ha podido comprobar que la estrategia contraria, la que se ha seguido en Navidad, ha sido un rotundo fracaso. Las administraciones han permitido aquello que menos se debía hacer
y muchas personas han elegido lo que se podía hacer en lugar de lo que
se debía hacer: reuniones de no convivientes en espacios cerrados, mal
ventilados, durante largo tiempo y sin uso continuado de mascarilla. La
gravedad de la situación sanitaria actual es en gran medida consecuencia
de las Navidades.
Las medidas restrictivas no deben aplicarse
por igual en todas partes, sino que deben irse adaptando a la situación
epidemiológica de cada territorio y a sus particularidades
socioeconómicas. Cierres perimetrales, limitaciones a la movilidad,
reducción drástica de aforos, reducción de horarios y actividades de
alto riesgo de transmisión son medidas efectivas que pueden aplicarse en
diferente grado según sea necesario, sobre todo en situaciones de
extrema gravedad como la actual. El confinamiento domiciliario sería el último recurso.
Por
todo esto no tengo nada claro que el confinamiento domiciliario sea la
solución. Desde luego no es la única ni es la mejor. Lo que sí tengo
claro es que además de restringir, hay muchas medidas que consisten en dar sobre las que hay una abundante evidencia científica.
La medidas clave viendo que se hace en Asia se saben desde Febrero:Test-Rastreadores con radar Covid aislando a los afectados-Repercusion de los Aerosoles-Mascarillas de calidad y autoconfinamiento voluntario para mayores de 70 años, esperando que la vacunación de resultados
Europa ha comprado a Pfizer 600 millones de dosis. A España le corresponden 60 millones
Crece la inquietud por la expansión de la
cepa británica mientras los contagios marcan nuevos récords
“Nuestra evaluación es que esta variante [del virus]
puede, con el tiempo, desplazar a otras cepas en circulación, como se ha visto
en el Reino Unido y de manera creciente en Dinamarca. (...) La variante es
motivo de alarma”, advirtió
el 7 de enero Hans Kluge, director regional para Europa de la
Organización Mundial de la Salud (OMS).
La cepa identificada en el
sureste de Inglaterra ya ha llegado por lo menos a 45 países; la de Sudáfrica,
a 27
La alarma se debe a que, aunque la nueva cepa no sea
más virulenta que las anteriores, sí parece ser entre un 50% y un 74% más
contagiosa, según sendosestudios basados
en datos del Reino Unido hechos públicos la semana pasada. Por lo tanto, aunque
el riesgo de sufrir Covid grave no es mayor con la nueva variante que con las
anteriores, los números totales de personas que enfermarán, que requerirán
hospitalización y que morirán sí aumentarán. Esto provocará una mayor presión
sobre los sistemas sanitarios y obligará a adoptar medidas más estrictas que
hasta ahora para controlar la epidemia.
La variante B-117 se ha
detectado ya en 45 países después de que el domingo se confirmara su presencia
en México y Rusia y ayer en Malasia. Posiblemente se encuentre también en otros
países donde aún no se ha identificado, ya que su detección requiere un
análisis genómico más complejo que una PCR o un test de antígenos.
Al ser más contagiosas, las
nuevas cepas del virus pueden causar más casos, más hospitalizaciones y más
muertes
Estas dos variantes, a diferencia de la descubierta en
Inglaterra, tienen una mutación llamada E484K que podría ayudarles a burlar los
anticuerpos neutralizantes que el sistema inmunitario produce contra el
coronavirus. La variante británica, por su parte, comparte con la sudafricana
la mutación N501Y, que les ayuda a infectar las células humanas de manera más
eficiente. Investigadores
de Pfizer han demostrado, en un estudio presentado el 7 de enero,
que esta mutación no compromete la eficacia de su vacuna.
Aún no se sabe qué medidas
serán necesarias para contener las nuevas variantes del virus, advierte Clara
Prats
En España, los aproximadamente 70 casos notificados
ayer por Fernando Simón sugieren que la nueva variante no se limita a brotes
aislados sino que en algunas zonas ya puede haber cadenas de transmisión
comunitaria.
En el sureste de Inglaterra, han transcurrido unos dos
meses desde que apareció la cepa B-117 a finales de septiembre y que se
convirtió en dominante. De cumplirse el mismo patrón de dos meses en España, la
nueva cepa podría ser dominante en algunas comunidades a finales de febrero o
principios de marzo.
“Hay aún un gran margen de incertidumbre en las
estimaciones”, advierte Clara Prats, del grupo de biología computacional
Biocomsc de la Universitat Politècnica de Catalunya (UPC). Prats señala que aún
no se sabe hasta qué punto esta nueva variante es más contagiosa y “por lo
tanto no podemos hacer estimaciones precisas de la rapidez con que se propagará
ni de las medidas que serán necesarias para contenerla”.
Las incógnitas sobre las nuevas cepas del virus que
inquietan a los científicos
Emergencia sanitaria
Los expertos analizan el impacto de las variantes del virus identificadas
en Inglaterra y Sudáfrica
La pregunta más importante, cuando surge un nuevo virus, o
una nueva variante de un virus ya existente, es si supone una amenaza de salud
pública. Lo que a su vez se divide en tres subpreguntas: ¿con qué facilidad se
transmite?; ¿qué gravedad tiene la enfermedad que causa?; ¿y qué capacidad
tiene de burlar el sistema inmunitario, ya sea en personas que han contraído la
infección o en personas que se han vacunado? Estas son precisamente las
preguntas a las que están intentando responder con urgencia los científicos que
analizan las nuevas cepas del virus SARS-CoV-2 identificadas en el sur de
Inglaterra y en Sudáfrica. Los datos disponibles hasta ahora ofrecen unas
primeras respuestas:
¿Cómo son las nuevas variantes?
Tanto la
variante B.1.1.7 del coronavirus detectada en Inglaterra como la variante
501.V2 detectada en Sudáfrica presentan varias mutaciones genéticas respecto a
las cepas anteriores del virus. Ambas han aparecido de manera independiente,
aunque tienen por lo menos una mutación en común. Esta mutación, llamada N501Y,
afecta a la proteína S del coronavirus, que es la proteína que le permite
fijarse a las células humanas para infectarlas. La mutación da al virus la
capacidad de fijarse de manera más eficiente a las células. Para la mayoría de
las demás mutaciones de las nuevas variantes, se desconoce si tienen algún
efecto sobre la acción del virus.
¿Son más contagiosas?
Probablemente
sí, pero nadie lo sabe aún con certeza. La mutación N501Y aumenta en principio
la capacidad del virus de infectar células y por lo tanto de proliferar y
transmitirse. Se desconoce si las otras mutaciones potencian aún más esta
capacidad o por el contrario la atenúan.
La variante
sudafricana, surgida en el municipio de Nelson Mandela Bay, representa ahora el
90 por ciento de los coronavirus cuyo genoma se secuencia en Sudáfrica, lo que
sugiere que se transmite con más eficiencia que las variantes que circulaban
anteriormente. Alemania y Suiza se convirtieron el lunes en los primeros países
en suspender los vuelos procedentes de Sudáfrica por este motivo.
En el caso de
la variante identificada en Inglaterra, que se encuentra en el sureste del país
desde septiembre, representaba el 28% de los casos de Londres a principios de
noviembre y se había elevado al 63% a finales de mes. “Los datos
epidemiológicos más recientes sugieren un aumento de transmisibilidad de entre
el 30% y el 90%, pero con mucha incertidumbre. Hay que esperar unos días para
tener resultados más concluyentes”, informa Daniel
Prieto-Alhambra, catedrático de farmacoepidemiología de la Universidad de
Oxford.
¿Adónde se han extendido?
No se puede
encontrar algo que no se busca. Solo se pueden detectar las nuevas variantes si
se hace una vigilancia de los virus que circulan secuenciando sus genomas, algo
que no todos los países hacen con el mismo afán. El Reino Unido es el país que
más genomas de virus secuencia, por lo que la variante detectada allí no necesariamente
surgió allí. Pudo aparecer en otro país que no la ha detectado y llegar después
al Reino Unido. También es posible que la variante sudafricana no surgiera en
Nelson Mandela Bay, aunque fue allí donde se detectó primero.
Por ahora la
variante británica ha aparecido en Australia, Dinamarca, Israel, Islandia,
Israel, Italia, Países Bajos y Gibraltar. En Italia se detectó ayer un segundo
caso en una persona que no tiene vínculos con nadie que haya viajado
recientemente al Reino Unido, lo que demuestra que la cepa B.1.1.7 ya está
circulando en Italia.
La variante
sudafricana se detectó ayer por primera vez en el Reino Unido.
El Centro
Europeo de Prevención y Control de Enfermedades (ECDC) ha recomendado
reforzar la vigilancia de los virus que circulan secuenciando más genomas.
¿Causan una Covid más grave?
Se han
registrado cuatro muertes en una muestra de unas mil personas infectadas con la
variante británica, lo que sugiere que no causa una forma más grave de Covid
que las cepas anteriores del virus, según un primer análisis del Grupo
Asesor de Amenazas por Virus Respiratorios Emergentes del Reino Unido. Pero
el grupo de expertos advierte que “actualmente no hay datos suficientes para
extraer ninguna conclusión sobre la gravedad de la enfermedad” causada por la
nueva variante.
No se han hecho
públicos datos equivalentes de la variante sudafricana.
¿Se puede reinfectar con una nueva cepa quien ha pasado la Covid?
Es posible que
las mutaciones en la proteína S afecten a la capacidad de los anticuerpos
adquiridos en una infección anterior de neutralizar el virus. También podría
afectar a la eficacia de las vacunas, aunque no se considera probable. Se han
identificado cuatro casos de posibles reinfecciones entre 915 pacientes
afectados por la nueva variante en Gran Bretaña. Pero tampoco en este caso hay
datos suficientes para extraer ninguna conclusión, advierte el grupo de
expertos británico.
La COVID-19 está obligando a toda la sociedad a la adaptación a
situaciones inusuales y la ciencia no es una excepción. Las vacunas
elaboradas a partir de ARN mensajero son un claro ejemplo de ello, pues
se han podido elaborar en tiempo récord y ofrecen posibilidades muy
prometedoras de cara al futuro. Así es como funcionan.
Las vacunas elaboradas con ARN mensajero presentan dudas por su novedad, pero también oportunidades tremendamente interesantes.
Inicia el año con la primera vacuna contra la COVID-19 aprobada,
un modelo desarrollado por Pfizer-BioNtech con la tecnología ARN
mensajero (ARNm). El nombre técnico de la vacuna es BNT162b2 y el comercial Comirnaty.
La tecnología de estas vacunas basadas en ARN mensajero
monocatenario no es nueva, pues se viene empleando en ensayos
preclínicos y clínicos desde hace décadas. Se ha demostrado que producen
una potente respuesta protectora en modelos animales contra infecciones por ébola, zika, gripe e incluso bacterias como Streptococcus.
En estos últimos años se han hecho ensayos clínicos en
humanos de fase I y II contra el VIH, la gripe, la rabia, el zika, etc.
Han sido incluso más numerosos los ensayos clínicos de vacunas ARN
contra el cáncer de próstata, el de mama, melanoma, gliobastoma,
ovarios, páncreas...
En general, estos resultados sugieren que las vacunas de ARNm son seguras y razonablemente bien toleradas.
La mayor preocupación
con este tipo de vacunas, más que su seguridad, ha sido su
inestabilidad, su baja eficiencia para introducirlas en las células y
que expresen el antígeno. También ha preocupado el hecho de que el ARN
puede estimular reacciones inmunológicas de tipo inflamatorio, por lo
que todos estos factores han limitado en parte su desarrollo. El ARN es
una molécula muy inestable que requiere condiciones de mantenimiento
extremas (de menos 80℃), se degrada muy fácilmente por enzimas y no se
internaliza de forma eficiente.
Ensayos clínicos con vacunas de ARN mensajero contra enfermedades infecciosas.
Foto: NCBI / 'mRNA vaccines — a new era in vaccinology', por N Pardi,M. J. Hogan, F. W. Porter, y D. Weissman
Sin embargo, esta tecnología también tiene ventajas y no son pocas.
Es relativamente más barata que otro tipo de vacunas y, sobre todo,
permite diseñar una vacuna nueva en un tiempo récord. Una vez que se
conoce el genoma del patógeno, en unas semanas se pueden producir los
primeros prototipos vacunales, lo que la convierte en una excelente
herramienta cuando aparece un patógeno nuevo para el que se necesita una
vacuna con urgencia, como en una pandemia. En este caso, la rapidez es
un beneficio mayor que el problema de su inestabilidad. Moderna fue
capaz de diseñar su vacuna de ARNm contra SARS-CoV-2 tan solo seis
semanas después de que el genoma del virus se hiciera público.
Además, el proceso de fabricación no requiere emplear sustancias químicas tóxicas,
ni cultivos celulares que se pueden contaminar con otros virus o
microorganismos, su fabricación es rápida y fácil, requiere poca
manipulación con lo que se minimiza el riesgo de posibles contaminantes.
El ARNm no se integra en el ADN, por lo que las vacunas ARNm se consideran potencialmente muy seguras.
Otra
ventaja es que el mismo ARN tiene cierto efecto inmunomodulador, por lo
que actúan como adyuvante, estimulando de forma inespecífica el sistema
inmune. Pero, ¿son realmente eficaces este tipo de vacunas?
Cómo funciona el ARNm dentro de una célula
La
información genética se encuentra codificada en el ADN en el núcleo de
la célula, en forma de una secuencia de nucleótidos. En el núcleo, el
ADN transfiere esa información a la molécula de ARN en un proceso que se
denomina transcripción: la secuencia de ADN se copia en forma de ARN.
El
ARN sale del núcleo al citoplasma de la célula donde se encuentra con
los ribosomas, que son los encargados de traducir esa información
codificada en el ARN en una proteína.
Así, la
información genética del ADN acaba en una proteína a través del ARN, que
actúa como una molécula intermedia, como mensajero, entre ambos. El
ARNm no entra en el núcleo celular, tiene una vida media muy corta y es
rápidamente degradado. Por eso, para que la síntesis de proteínas
continúe, se debe producir ARNm de forma continua.
¿Cómo es una vacuna de ARNm?
La vacuna de ARNm de Pfizer/BioNtech
se basa en el genoma del coronavirus, en concreto en el gen que
codifica para la proteína S (la glicoproteína de la envoltura del virus
que actúa como la llave que se une al receptor de la célula). Pero esa molécula no es un trozo del ARN del virus cualquiera,
esa secuencia se ha modificado para aumentar su estabilidad y facilitar
que la célula sea capaz de leerla, traducirla y sintetizar la proteína
viral.
Como solo se utiliza un fragmento de ARN, este tipo de vacunas no pueden causar la enfermedad
Entre las modificaciones más importantes están:
La sustitución del nucleósido uridina por el derivado natural metil-pseudouridina. Esta modificación es quizá la más importante,
no cambia la información genética (es la misma secuencia), sino la
estructura química y hace que la molécula sea mucho menos inmunoreactiva
e inflamatoria (menos tóxica).
Se han optimizado los codones (a
cada codón le corresponde un aminoácido) para que sean traducidos más
fácilmente por las células humanas.
Se han protegido los
extremos del fragmento del ARN, añadiendo una estructura CAP en el
extremo 5´ y una cola de poliadeninas en el extremo 3´, características
de todos los ARNm.
Se han añadido secuencias reguladoras no traducidas (UTR) en ambos extremos.
Se
añade un nuevo codón de terminación y otras secuencias que estabilizan
la molécula y facilitan la traducción por la maquinaria de síntesis de
proteínas de las células humanas.
Se ha incluido un par de
mutaciones en la secuencia del gen que codifica para la proteína S, que
resultan en el cambio de una lisina por una prolina en la posición 986
de la proteína y de una valina por una prolina en la posición 987. De
esta forma se produce un cambio en la conformación de la proteína que
proporciona una antigenicidad mejor.
Para facilitar que esta
molécula sea transportada al interior de las células, va encapsulada en
una nanopartícula lipídica que se fusionará con la membrana de la
célula. Algunos de los lípidos que forman estas nanopartículas son
derivados del polietilenglicol, fosfolípidos, colesterol y otros.
Algunos
de estos componente lipídicos son los que pueden causar una reacción
alérgica grave en algunas personas, por lo que no está recomendada la
vacunación en ellas.
¿Cómo funciona la vacuna de ARNm?
La
vacuna se administra por vía intramuscular, donde las nanopartículas
lipídicas se fusionan con la membrana de las células musculares y
liberan las cadenas de ARNm en el citoplasma. Estas son reconocidas por
los ribosomas y por toda la maquinaria enzimática de la célula y
sintetizan la proteína S del virus. Es como si a la célula se le hubiera
dado el libro de instrucciones (ARNm) para que ella misma sintetizara
la proteína del virus.
La proteína vírica se expondrá en la superficie de la célula y estimulará la respuesta inmune.
Se producirá así una potente respuesta de anticuerpos neutralizantes
que reaccionan contra varias partes de la proteína S (por eso, la
aparición de variantes genéticas con mutaciones puntuales en el gen de
la proteína S es probable que no afecten a la eficacia de las vacunas), y
una respuesta celular.
Esta ha sido la primera vez
que una vacuna de ARNm ha llegado a fase clínica III, por lo que había
dudas de que esta tecnología fuera realmente eficaz.
El ensayo clínico incluyó alrededor de 44.000 voluntarios mayores de 16 años,
de los que la mitad recibió la vacuna y la otra mitad placebo; en ambos
casos desconocían de cuál de las dos opciones se trataba. De todos
ellos, 36.523 voluntarios no presentaban signos previos de infección.
Se presentaron 44.000 voluntarios
mayores de 16 años al ensayo clínico, donde la vacuna obtuvo una
eficacia del 95% contra el virus.
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Al cabo de unos meses, 170 presentaron síntomas de COVID-19: 8 de las 18.198 personas que recibieron la vacuna y 162 de las 18.325 que recibieron la inyección de placebo.
Esto significa que la vacuna mostró una eficacia del 95% en el ensayo
clínico. Una eficacia tan alta ya es espectacular para una vacuna, pero
en el caso de esta tecnología ARNm quizá era menos esperada, por lo que
fue una noticia tan importante y hay tanta esperanza en este tipo de
vacunas.
¿Son seguras estas vacunas?
Según se indica en la ficha técnica de la vacuna, es un medicamento sujeto a un seguimiento adicional.
Su aprobación ha sido condicional porque no hay que olvidar la
situación de emergencia sanitaria internacional: la pandemia ya costó
más de 1.800.000 muertes solo durante el año 2020.
La seguridad se
ha evaluado en 21.744 participantes en las fases clínicas que
recibieron al menos una dosis. Al igual que todas las vacunas, puede
producir efectos adversos leves, aunque no todas las personas los
sufran. La mayoría de estos efectos leves son debidos a que la vacuna funciona y estimula el sistema inmune.
Efectos adversos leves muy frecuentes
(más de 1 de cada 10 personas): dolor e hinchazón en el lugar de
inyección, cansancio, dolor de cabeza, muscular, en las articulaciones,
escalofríos y fiebre.
Efectos frecuentes (hasta 1 de cada 10 personas): enrojecimiento en el lugar de inyección y náuseas.
Efectos poco frecuentes (hasta
1 de cada 100 personas): aumento de tamaño de los ganglios linfáticos,
malestar, dolor en la extremidad, insomnio, picor en el lugar de
inyección.
Efectos raros (hasta 1 de cada 1.000 personas): parálisis temporal de un lado de la cara.
Frecuencia no conocida: reacción alérgica grave.
Todos los medicamentos tienen efectos secundarios y suponen un riesgo.
Sobre todo, sal tener en cuenta que cada uno puede responder de manera
distinta (por eso es tan importante la medicina personalizada). Tampoco
hay ningún indicio de que estas vacunas supongan un riesgo para la
fertilidad. Se han realizado experimentos en animales y no se han
observaron efectos relacionados en la fertilidad femenina, la gestación
ni el desarrollo embrionario, fetal o de las crías.
¿Pueden modificar nuestro genoma?
Se
ha dicho que estas vacunas basadas en ARNm pueden modificar las
funciones del genoma humano y causar daños desconocidos e irreparables.
Sin embargo, lo cierto es que no hay ningún dato que sugiera que este tipo de vacunas pueda alterar nuestro ADN.
La infección natural con coronavirus también produce millones de ARNm y
no supone ningún riesgo para el ADN. De hecho, jamás se ha detectado un
gen de un coronavirus insertado en nuestro genoma.
La molécula de ARN es muy frágil, el tiempo que permanece en las células es muy corto y desaparece fácilmente.
Además, el ARN no llega a encontrarse con el ADN:
el ADN se encuentra en el núcleo de la célula y el ARNm en el
citoplasma. El núcleo de la célula está rodeado de una membrana lipídica
con poros por donde pueden atravesar algunas moléculas. Es cierto que
algunos ARN pueden viajar al núcleo. Por ejemplo, algunos virus como el
de la gripe contienen un genoma ARN que viaja hasta el núcleo de la
célula, pero para eso deben asociarse a proteínas especificas con unas
secuencias de aminoácidos concretas (denominadas secuencias de
localización nuclear) que introducen el ARN en el núcleo.
El
genoma de los coronavirus o el ARNm de la vacuna no entra de forma
espontánea al núcleo, porque no se asocia a estas proteínas
transportadoras.
En el caso hipotético de que entrara
en el núcleo para integrarse en el ADN, el ARN debería convertirse
antes en ADN a través de una enzima denominada retrotranscriptasa. Solo
los retrovirus y los hepadnavirus (como el virus de la hepatitis B)
tiene este tipo de enzimas y son capaces de hacerlo. Si no tienen esa
enzima, no pueden integrarse en el ADN.
Pero existe otra posibilidad: el ADN nuclear contiene un tipo de secuencias genéticas móviles que pueden copiarse a sí mismas
y pegarse en otras partes del genoma, denominadas retrotransposones.
Estos "genes saltarines" son muy abundantes y alrededor de 42 % del
genoma humano está compuesto de este tipo de elementos.
Estos
retrotransposones, antes de integrarse en otro sitio del genoma, primero
se convierten en ARN y después vuelven a transformarse en ADN mediante
la enzima retrotranscriptasa que ellos mismos sintetizan. ¿Podría ser
posible que el ARNm de la vacuna viajara al núcleo, se convirtiera en
ADN y se integrara en él usando la retrotranscriptasa de estos elementos
genéticos endógenos?
Para que actúe la retrotranscriptasa son necesarias unas secuencias específicas que no se encuentran en el ARN de la vacuna.
Cualquier ARN que se encuentre con una retrotranscriptasa no va a
convertirse en ADN, por lo que la posibilidad de que esto ocurra es
prácticamente nula.
Por último, en el hipotético caso de que el
ARN de la vacuna se integrara en el genoma de una de nuestras células
musculares, el efecto biológico en nuestro organismo probablemente sería
nulo.
Las vacunas de ARN no modifican nuestro genoma porque no afectan a nuestras células germinales o gametos.
En resumen, no hay ninguna evidencia científica
en base a lo que conocemos sobre biología molecular que indique que el
ARNm usado en las vacunas frente a la COVID-19 pueda tener la capacidad
de alterar nuestro genoma.
Quedan preguntas pendientes
No
se ha evaluado la eficacia, la seguridad ni la inmunogenicidad de la
vacuna de ARNm de Pfizer/BioNtech en personas inmunodeprimidas,
incluidas aquellas que estén recibiendo tratamiento inmunosupresor, ni
en menores de 16 años. Se desconoce la duración de la protección proporcionada por la vacuna.
Como
con cualquier vacuna, puede no proteger a todas las personas que la
reciban. No se han realizado estudios de interacciones con otros
medicamentos o con otras vacunas. La experiencia en mujeres embarazadas
es limitada y se desconoce si se excreta en la leche materna. El impacto
de la vacunación en la propagación del virus a nivel comunitario se
desconoce todavía. No se sabe aún en qué grado las personas vacunadas pueden ser portadoras del virus y propagarlo.
Es
verdad que todavía no hay datos de posibles efectos a largo plazo,
sencillamente porque no ha dado tiempo. Por todo esto, ahora comienza lo
que se denomina la fase IV de farmacovigilancia en la quese sigue evaluando la seguridad
(posibles efectos secundarios muy poco frecuentes que es imposible
detectar con miles de voluntarios pero que se ponen de manifiesto cuando
se prueba en millones de personas) y su efectividad (si realmente funciona en el control de la epidemia).
No
sería extraño que, como ocurre con otros medicamentos, alguna vacuna
pueda llegar a retirarse del mercado si se detecta que no es segura o
efectiva.
Hay que recordar que las agencias
evaluadoras valoran también el riesgo-beneficio: el beneficio de la
vacuna debe ser razonablemente mayor que el riesgo del coronavirus. Uno debería valorar qué prefiere:
más de 74.000 muertos que está dejando el coronavirus en España y sus
efectos colaterales o algún posible efecto secundario grave por la
vacuna.
La probabilidad de contagio con SARS-CoV-2,
desarrollemos la enfermedad y tenga consecuencias graves e incluso
mortales, además de contagiar a otros, es mayor que los posibles efectos
secundarios que pueda tener la vacuna.
El virus es
silencioso y peligroso y la población no está previamente inmunizada, se
transmite por el aire vía aerosoles, puede ser transmitido por personas
antes de presentar los síntomas e incluso por personas que nunca
manifestarán síntomas y cuya dosis infectiva probablemente sea muy baja.
En 2020, este virus ha causado más de 74.000 muertos solo en España,
se han cerrado colegios y universidades, ha destrozado miles de empleos
y hundido la economía, modificando las costumbres más arraigadas. Miles
de personas han perdido a sus seres queridos sin poder siquiera
despedirse. Se pueden esperar varios años mientras se sigan ensayando
las vacunas y analizando su efecto a muy largo plazo, pero no parece lo
más razonable.
La tecnología de ARNm, una nueva revolución en biomedicina
Si
durante los próximas meses se confirma la seguridad a largo plazo y la
efectividad de las vacunas ARNm para controlar la pandemia, es posible augurar una nueva revolución en la biomedicina. Se podrán diseñar y optimizar nuevas vacunas en un ordenador, fabricarlas bajo demanda en un tiempo récord y a bajo coste.
Se
podrán diseñar vacunas múltiples contra varios patógenos al mismo
tiempo, en una sola preparación. De este modo, la preparación ante una
posible nueva pandemia sería mucho mejor y más rápida y se podrá avanzar
hacia tratamientos personalizados contra otras enfermedades como el
cáncer. Es una tecnología que puede cambiar la medicina actual, un mensaje de esperanza.
El otro día, Araceli recibió la primera vacuna contra la #COVID19. 👵🏻💉 Esto es una noticia estupenda. Pero, ¿cómo funciona la vacuna? ¿Qué es exactamente el ARN? @Elena_Turri y yo os lo explicamos en este vídeo. Y si queréis más información, seguid el #HiloCientífico 🧵 pic.twitter.com/NuG5mpiBkO
*Ignacio López-Goñi es Catedrático de Microbiología en la Universidad de Navarra. Esta nota apareció originalmente en The Conversation y se publica aquí bajo una licencia de Creative Commons.
El haber conseguido desarrollar, evaluar y aprobar la vacuna COVID-19 en menos de un año es un triunfo rotundo de la ciencia. Se trata de la primera vacuna autorizada que usa una tecnología distinta: basada en ARN. Y el éxito que vemos ahora es producto tanto de la ciencia básica que lleva investigando sobre vacunas basadas en ARN desde hace muchos años,
como de la ciencia aplicada, cuando se invierten recursos formidables,
nunca antes movilizados, para reducir el tiempo de evaluación de los ensayos clínicos, aumentando el número de voluntarios involucrados.
La
proteína S (de la espícula, en rojo) decora toda la corona del virus
SARS-CoV-2 y es la que se ha usado (en forma de ARN) en la primera
vacuna aprobada contra la COVID-19 desarrollada por las empresas
Pfizer/BioNtech.
El funcionamiento de estas vacunas, basadas en ARN es simple, pero efectivo.
El ARN (ácido ribonucleico) es la molécula intermediaria que transporta
la información genética entre el ADN (ácido desoxirribonucleico), que
está en el núcleo de la célula, y la síntesis de proteínas, que ocurre
fuera del núcleo, en el citoplasma de la célula. Se trata de una
molécula de ARN mensajero (mRNA) que porta la información codificada
para fabricar una de las proteínas del coronavirus SARS-CoV-2, la glicoproteína S (del inglés spike,
de la espícula de la corona del virus). Combinada con una mezcla de
lípidos se autoorganiza como una nanogota de grasa que envuelve a la
molécula de ARN y que es capaz de penetrar en el interior de las células
y, una vez en el citoplasma, la información genética que transporta se
traduce en forma de la proteína S codificada, usando la maquinaria
ribosomal de síntesis de proteínas que tenemos en todas nuestras
células. Esa proteína S así fabricada, y fragmentos de la misma,
procesados por las enzimas proteasas celulares, son los que acaban
exponiéndose en la superficie de la célula vacunada e inducen la
respuesta de nuestro sistema inmunitario, que reconoce a estas proteínas
como extrañas, no propias, y desata la producción de anticuerpos y de
linfocitos contra ella. Se trata de una respuesta policlonal, contra diferentes partes de la proteínaS,
lo cual garantiza que aunque aparezcan nuevas mutaciones en esta
proteína S siempre habrá otras partes de la misma que seguirán siendo
diana de la respuesta inmunitaria. Una vez activado el sistema
inmunitario por la vacuna COVID-19 la próxima vez que la persona
vacunada se vea expuesta al coronavirus SARS-CoV-2 nuestro sistema
inmunitario reconocerá la proteína S de su superficie, recordará que
tiene anticuerpos y linfocitos contra ella, aumentará la producción de
todos ellos y conseguirá inactivar al coronavirus, impidiendo que la
infección progrese. Simple pero efectivo. Las estupendas infografías preparadas por los periódicos The New York Times y Materia/El País ilustran perfectamente todo este proceso.
Hasta aquí lo que generalmente sabemos y leemos sobre esta primera vacuna contra la COVID-19. Pero:
¿Qué sabemos de la ciencia que hay detrás de ella?
¿Cuál es la secuencia genética de ARN que se utiliza exactamente?
¿Tiene alguna modificación en relación a la secuencia conocida del coronavirus SARS-CoV-2?
¿Cómo garantizar que el mRNA llegue al interior de las células y se traduzca eficazmente?
¿Cuáles son los lípidos que se usan para mezclarlos con el ARN para constituir la vacuna?
Veamos a continuación todos estos detalles, principalmente los relacionados con la genética de esta primera vacuna contra la COVID-19.
Según el informe de evaluación realizado por la EMA el ARN de la
vacuna Comirnaty (Pfizer/BioNtech) se ha preparado a partir de la
secuencia de ARN del genoma original del coronavirus SARS-CoV-2, aislado
de Wuhan-Hu-1, cuya secuencia completa de 29,903 ribonucleótidos de ARN
de cadena sencilla se depositó en GenBank (MN908947.3) y cuya secuencia de aminoácidos codificados de la glicoproteína S corresponde a QHD43416.1.
Mapa
del genoma ARN del coronavirus SARS-CoV-2 convertido a ADN, tal y como
está almacenado en la base de datos GenBank referencia: MN908947.3. Se
indica (en verde) la posición relativa de la secuencia que codifica la
glicoproteína S y distintos enzimas de retricción. Mapa obtenido con
SnapGene.
A continuación muestro la secuencia original de 3822 ribonucleótidos
de ARN de cadena sencilla (ssRNA) que corresponde a la secuencia
codificada para la glicoproteína S, en las coordenadas 21563 a 25384, de
la secuencia de referencia MN908947.3. Al tratarse de ARN las cuatro bases nitrogenadas son la A, C, G y la U (uracilo), que substituye a la T del ADN.
A continuación muestro la secuencia original de 1273 aminoácidos codificados para la glicoproteína S de la secuencia de referencia QHD43416.1. Los aminoácidos K (lisina) y V (valina) en las posiciones 986 y 987 están resaltados en azul
e indican las dos posiciones que se mutaron a P (prolina) en la
secuencia final del mRNA utilizado, para bloquear la conformación de la
proteína S en el estado prefusión con el receptor, con una antigenicidad
óptima, de acuerdo a los estudios estructurales realizados por Wrapp y col. (2020).
En principio alguien podría pensar que ya estaría. Se sintetiza esa
molécula de ARN y ya se puede mezclar con los lípidos para generar la
vacuna. En realidad no es así. Hacen falta todavía muchas modificaciones
para que un fragmento de ARN de la secuencia original que codifica la
glicoproteína S se convierta en la vacuna Comirnaty desarrollada por
Pfizer/BioNtech y aprobada por la FDA y la EMA.
Para empezar, si usáramos esa molécula de ARN tal cual induciríamos
una respuesta celular inmunogénica innata (la célula interpretaría ese
ARN como un ARN foráneo) mediada por los receptores de membrana Toll-like
TLR3, TLR7 y TLR8 y por los receptores citoplasmáticos inducibles por
ácido retinoico RIA, que incrementa los niveles circulantes de
Interferón-alfa y que montarían una respuesta inmune contra ese ARN, lo
cual sería peligroso y tornaría a la estrategia en inútil para usarla
como vacuna. Afortunadamente, la investigación básica realizada
anteriormente por Kariko y col. (2008) y por Durbin y col. (2016), entre otros trabajos, demostraron que el
uso de nucleósidos modificados existentes en la naturaleza como la
pseudouridina o la 1-metil-3′-pseudouridina no inducen esa respuesta
inmunogénica contra el ARN. Posteriormente también se comprobó
que la 1-metil-3′-pseudouridina, además de todo lo anterior, también
aumentaba la capacidad de traducción, gracias a el trabajo de Svitkin et al. (2017), en el que también colaboraron investigadores de la empresa Moderna Therapeutics, la otra empresa que también ha desarrollado otra vacuna COVID-19 basada en ARN, y que también ya ha sido autorizada por la FDA. Por esta razón los investigadores de BioNtech decidieron cambiar todas las uridinas (U) del ARN por 1-metil-3′-pseudouridina (Ψ). Por lo tanto la secuencia original de ARN que codifica la glicoproteína S se convierte en principio a la siguiente:
Pero todavía no es suficiente. Esta molécula de ARN,
a pesar de tener pseudouridinas en lugar de uridinas, todavía sería muy
poco estable y hay que añadirle señales de protección en el extremo 5′
(estructura CAP, característica de todos los mRNAs) y una cola de
poliadeninas en el extremo 3′, además de otras señales de estabilización
y de optimización de la traducción (como el uso de codones optimizados
para las células humanas). Hay 20 aminoácidos y 64 posibles
combinaciones de 3 letras-ribonucleótidos en el código genético,
(incluidas tres señales de paro de traducción), por lo tanto varios
codones de ARN codifican para el mismo aminoácido y no todos se usan con
igual frecuencia en todas las especies, probablemente relacionado con
la abundancia relativa de los t-RNA correspondientes, de ahí la
frecuente «optimización» de los codones a la especie que va a traducir
el ARN, una aproximación habitual pero no exenta de problemas.
Veamos en esta mapa (obtenido de la WHO-INN) las señales que se le añaden al ARN modificado.
Esquema
del mRNA usado por Pfizer/BioNtech para construir la vacuna Comirnaty,
basada en ARN. Se indica la estructura CAP añadida en el extremo 5′ y la
estructura del análogo de nucleosido usado (1-metil-3′-pseudouridina,
Ψ), además de la posición de otras señales de estabilización (5′-UTR,
sig., 3′-UTR y polyA). Fuente: WHO/INN
Las señales que se le añaden en el extremo 5′ (izquierda) de la molécula de ARN son:
5′-CAP: Estructura CAP modificada. 5’-cap1 (m7G+m3′-5′-ppp-5′-Am), posiciones 1-2
5′-UTR: Región no traducida en 5′ derivada del ARN
del gen de la alfa-globina humana con una secuencia Kozak (de inicio de
traducción) optimizada, posiciones 3-54
sig: Secuencia que codifica el péptido señal de la
glicoproteína S (secuencia extendida de la región líder/inicial)
encargada de guiar la traslocación del polipéptido sintetizado hacia el
retículo endoplasmático (para que finalmente llegue a exponerse en la
membrana citoplasmática de la célula a través de los sistemas
membranosos endocelulares: retículo endoplasmático, aparato de golgi y
membrana exterior). Esta secuencia ya está originalmente en la
glicoproteína S codificada en el genoma del coronavirus, posiciones 55-102
S protein_mut: Secuencia de ARN (con codones
optimizados, para su mejor capacidad de traducción, de acuerdo a las
frecuencias de codones habitualmente usados en células humanas) que
codifica la glicoproteína S mutada, con cambios en las posiciones
codificadas K986P y V987P, y con dos codones de STOP al final,
posiciones 103-3879
3′-UTR: Región no traducida en 3′ que comprende dos
secuencias derivadas del mRNA del amino-terminal enhancer of split
(AES) y del RNA 12S ribosomal mitocondrial, que confieren estabilidad al
ARN y un aumento en la cantidad total de proteína traducida, posiciones
3880-4174
poly(A): Secuencia de 110 ribonucleótidos que
conforma la cola poli-A y que consiste en una ristra de 30 residuos de
adenosina (A), seguido de una secuencia de unión de 10 ribonucleótidos y
de 70 residuos de adenosina (A) adicionales, posiciones 4175-4284
Con todas esas modificaciones incorporadas la secuencia del mRNA final
de la vacuna COVID-19 Comirnaty desarrollada por Pfizer/BioNtech (que
es bastante distinta al ARN original mostrado anteriormente) corresponde
a la siguiente secuencia. En verde se destacan las secuencias 5′-UTR y 3′-UTR. En rojo se destaca la secuencia que codifica el péptido señal que manda la proteína al retículo endoplasmático. Aparecen subrayados dos codones stop ΨGAΨGA. El resto corresponde a la versión optimizada que codifica para la glicoproteína S mutada (con los cambios K986P y V987P, cuya secuencia en el mRNA se destaca en azul).
¿Hay muchas diferencias entre la secuencia de ARN original codificada
en el genoma del coronavirus SARS-CoV-2 y la secuencia del mRNA usada
en la fabricación de la vacuna contra la COVID-19 Cominarty,
desarrollada por Pfizer/BioNtech? Pues sí, hay muchas diferencias, más de 1000 letras cambiadas (exactamente 1061 ribonucleótidos substituidos). Veamos una comparación y alineamiento entre las secuencias del ARN ORIGINAL (en el genoma ARN del coronavirus SARS-CoV-2) y la de mRNA FINAL (en la vacuna COVID-19 Cominarty) realizada con ayuda de la herramienta bioinformática Clustal Omega, de EMBL-EBI.
Cada asterisco denota homología (la misma) secuencia. Los espacios
resaltan las diferencias, además de las secuencias nuevas añadidas en
las regiones 5′ (al principio) y 3′ (al final). El porcentaje de identidad entre las dos moléculas de ARN, original y final, es del 72,24%.
ORIGINAL ------------------------------------------------------AΨGΨΨΨ 6
FINAL GAGAAΨAAACΨAGΨAΨΨCΨΨCΨGGΨCCCCACAGACΨCAGAGAGAACCCGCCACCAΨGΨΨC 60
*****
ORIGINAL GΨΨΨΨΨCΨΨGΨΨΨΨAΨΨGCCACΨAGΨCΨCΨAGΨCAGΨGΨGΨΨAAΨCΨΨACAACCAGAACΨ 66
FINAL GΨGΨΨCCΨGGΨGCΨGCΨGCCΨCΨGGΨGΨCCAGCCAGΨGΨGΨGAACCΨGACCACCAGAACA 120
** ** ** ** * **** ** ** ** ** ******** ** ** ** ********
ORIGINAL CAAΨΨACCCCCΨGCAΨACACΨAAΨΨCΨΨΨCACACGΨGGΨGΨΨΨAΨΨACCCΨGACAAAGΨΨ 126
FINAL CAGCΨGCCΨCCAGCCΨACACCAACAGCΨΨΨACCAGAGGCGΨGΨACΨACCCCGACAAGGΨG 180
** * ** ** ** ***** ** ** ** * ** ** ** ***** ***** **
ORIGINAL ΨΨCAGAΨCCΨCAGΨΨΨΨACAΨΨCAACΨCAGGACΨΨGΨΨCΨΨACCΨΨΨCΨΨΨΨCCAAΨGΨΨ 186
FINAL ΨΨCAGAΨCCAGCGΨGCΨGCACΨCΨACCCAGGACCΨGΨΨCCΨGCCΨΨΨCΨΨCAGCAACGΨG 240
********* ** * ** ** ** ****** ***** * ******** *** **
ORIGINAL ACΨΨGGΨΨCCAΨGCΨAΨACAΨGΨCΨCΨGGGACCAAΨGGΨACΨAAGAGGΨΨΨGAΨAACCCΨ 246
FINAL ACCΨGGΨΨCCACGCCAΨCCACGΨGΨCCGGCACCAAΨGGCACCAAGAGAΨΨCGACAACCCC 300
** ******** ** ** ** ** ** ** ******** ** ***** ** ** *****
ORIGINAL GΨCCΨACCAΨΨΨAAΨGAΨGGΨGΨΨΨAΨΨΨΨGCΨΨCCACΨGAGAAGΨCΨAACAΨAAΨAAGA 306
FINAL GΨGCΨGCCCΨΨCAACGACGGGGΨGΨACΨΨΨGCCAGCACCGAGAAGΨCCAACAΨCAΨCAGA 360
** ** ** ** ** ** ** ** ** ***** *** ******** ***** ** ***
ORIGINAL GGCΨGGAΨΨΨΨΨGGΨACΨACΨΨΨAGAΨΨCGAAGACCCAGΨCCCΨACΨΨAΨΨGΨΨAAΨAAC 366
FINAL GGCΨGGAΨCΨΨCGGCACCACACΨGGACAGCAAGACCCAGAGCCΨGCΨGAΨCGΨGAACAAC 420
******** ** ** ** ** * ** ********* *** ** ** ** ** ***
ORIGINAL GCΨACΨAAΨGΨΨGΨΨAΨΨAAAGΨCΨGΨGAAΨΨΨCAAΨΨΨΨGΨAAΨGAΨCCAΨΨΨΨΨGGGΨ 426
FINAL GCCACCAACGΨGGΨCAΨCAAAGΨGΨGCGAGΨΨCCAGΨΨCΨGCAACGACCCCΨΨCCΨGGGC 480
** ** ** ** ** ** ***** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ****
ORIGINAL GΨΨΨAΨΨACCACAAAAACAACAAAAGΨΨGGAΨGGAAAGΨGAGΨΨCAGAGΨΨΨAΨΨCΨAGΨ 486
FINAL GΨCΨACΨACCACAAGAACAACAAGAGCΨGGAΨGGAAAGCGAGΨΨCCGGGΨGΨACAGCAGC 540
** ** ******** ******** ** *********** ****** * ** ** **
ORIGINAL GCGAAΨAAΨΨGCACΨΨΨΨGAAΨAΨGΨCΨCΨCAGCCΨΨΨΨCΨΨAΨGGACCΨΨGAAGGAAAA 546
FINAL GCCAACAACΨGCACCΨΨCGAGΨACGΨGΨCCCAGCCΨΨΨCCΨGAΨGGACCΨGGAAGGCAAG 600
** ** ** ***** ** ** ** ** ** ******** ** ******** ***** **
ORIGINAL CAGGGΨAAΨΨΨCAAAAAΨCΨΨAGGGAAΨΨΨGΨGΨΨΨAAGAAΨAΨΨGAΨGGΨΨAΨΨΨΨAAA 606
FINAL CAGGGCAACΨΨCAAGAACCΨGCGCGAGΨΨCGΨGΨΨΨAAGAACAΨCGACGGCΨACΨΨCAAG 660
***** ** ***** ** ** * ** ** *********** ** ** ** ** ** **
ORIGINAL AΨAΨAΨΨCΨAAGCACACGCCΨAΨΨAAΨΨΨAGΨGCGΨGAΨCΨCCCΨCAGGGΨΨΨΨΨCGGCΨ 666
FINAL AΨCΨACAGCAAGCACACCCCΨAΨCAACCΨCGΨGCGGGAΨCΨGCCΨCAGGGCΨΨCΨCΨGCΨ 720
** ** ******** ***** ** * ***** ***** ******** ** ** ***
ORIGINAL ΨΨAGAACCAΨΨGGΨAGAΨΨΨGCCAAΨAGGΨAΨΨAACAΨCACΨAGGΨΨΨCAAACΨΨΨACΨΨ 726
FINAL CΨGGAACCCCΨGGΨGGAΨCΨGCCCAΨCGGCAΨCAACAΨCACCCGGΨΨΨCAGACACΨGCΨG 780
* ***** **** *** **** ** ** ** ******** ******* ** * **
ORIGINAL GCΨΨΨACAΨAGAAGΨΨAΨΨΨGACΨCCΨGGΨGAΨΨCΨΨCΨΨCAGGΨΨGGACAGCΨGGΨGCΨ 786
FINAL GCCCΨGCACAGAAGCΨACCΨGACACCΨGGCGAΨAGCAGCAGCGGAΨGGACAGCΨGGΨGCC 840
** * ** ***** ** **** ***** *** ** **************
ORIGINAL GCAGCΨΨAΨΨAΨGΨGGGΨΨAΨCΨΨCAACCΨAGGACΨΨΨΨCΨAΨΨAAAAΨAΨAAΨGAAAAΨ 846
FINAL GCCGCΨΨACΨAΨGΨGGGCΨACCΨGCAGCCΨAGAACCΨΨCCΨGCΨGAAGΨACAACGAGAAC 900
** ***** ******** ** ** ** ***** ** ** ** * ** ** ** ** **
ORIGINAL GGAACCAΨΨACAGAΨGCΨGΨAGACΨGΨGCACΨΨGACCCΨCΨCΨCAGAAACAAAGΨGΨACG 906
FINAL GGCACCAΨCACCGACGCCGΨGGAΨΨGΨGCΨCΨGGAΨCCΨCΨGAGCGAGACAAAGΨGCACC 960
** ***** ** ** ** ** ** ***** ** ** ***** ** ******** **
ORIGINAL ΨΨGAAAΨCCΨΨCACΨGΨAGAAAAAGGAAΨCΨAΨCAAACΨΨCΨAACΨΨΨAGAGΨCCAACCA 966
FINAL CΨGAAGΨCCΨΨCACCGΨGGAAAAGGGCAΨCΨACCAGACCAGCAACΨΨCCGGGΨGCAGCCC 1020
**** ******** ** ***** ** ***** ** ** ***** * ** ** **
ORIGINAL ACAGAAΨCΨAΨΨGΨΨAGAΨΨΨCCΨAAΨAΨΨACAAACΨΨGΨGCCCΨΨΨΨGGΨGAAGΨΨΨΨΨ 1026
FINAL ACCGAAΨCCAΨCGΨGCGGΨΨCCCCAAΨAΨCACCAAΨCΨGΨGCCCCΨΨCGGCGAGGΨGΨΨC 1080
** ***** ** ** * ** ** ***** ** ** ******* ** ** ** ** **
ORIGINAL AACGCCACCAGAΨΨΨGCAΨCΨGΨΨΨAΨGCΨΨGGAACAGGAAGAGAAΨCAGCAACΨGΨGΨΨ 1086
FINAL AAΨGCCACCAGAΨΨCGCCΨCΨGΨGΨACGCCΨGGAACCGGAAGCGGAΨCAGCAAΨΨGCGΨG 1140
** *********** ** ***** ** ** ****** ***** * ******** ** **
ORIGINAL GCΨGAΨΨAΨΨCΨGΨCCΨAΨAΨAAΨΨCCGCAΨCAΨΨΨΨCCACΨΨΨΨAAGΨGΨΨAΨGGAGΨG 1146
FINAL GCCGACΨACΨCCGΨGCΨGΨACAACΨCCGCCAGCΨΨCAGCACCΨΨCAAGΨGCΨACGGCGΨG 1200
** ** ** ** ** ** ** ** ***** ** *** ** ***** ** ** ***
ORIGINAL ΨCΨCCΨACΨAAAΨΨAAAΨGAΨCΨCΨGCΨΨΨACΨAAΨGΨCΨAΨGCAGAΨΨCAΨΨΨGΨAAΨΨ 1206
FINAL ΨCCCCΨACCAAGCΨGAACGACCΨGΨGCΨΨCACAAACGΨGΨACGCCGACAGCΨΨCGΨGAΨC 1260
** ***** ** * ** ** ** ***** ** ** ** ** ** ** ** ** **
ORIGINAL AGAGGΨGAΨGAAGΨCAGACAAAΨCGCΨCCAGGGCAAACΨGGAAAGAΨΨGCΨGAΨΨAΨAAΨ 1266
FINAL CGGGGAGAΨGAAGΨGCGGCAGAΨΨGCCCCΨGGACAGACAGGCAAGAΨCGCCGACΨACAAC 1320
* ** ******** * ** ** ** ** ** ** ** ** ***** ** ** ** **
ORIGINAL ΨAΨAAAΨΨACCAGAΨGAΨΨΨΨACAGGCΨGCGΨΨAΨAGCΨΨGGAAΨΨCΨAACAAΨCΨΨGAΨ 1326
FINAL ΨACAAGCΨGCCCGACGACΨΨCACCGGCΨGΨGΨGAΨΨGCCΨGGAACAGCAACAACCΨGGAC 1380
** ** * ** ** ** ** ** ***** ** ** ** ***** ***** ** **
ORIGINAL ΨCΨAAGGΨΨGGΨGGΨAAΨΨAΨAAΨΨACCΨGΨAΨAGAΨΨGΨΨΨAGGAAGΨCΨAAΨCΨCAAA 1386
FINAL ΨCCAAAGΨCGGCGGCAACΨACAAΨΨACCΨGΨACCGGCΨGΨΨCCGGAAGΨCCAAΨCΨGAAG 1440
** ** ** ** ** ** ** *********** * **** ******* ***** **
ORIGINAL CCΨΨΨΨGAGAGAGAΨAΨΨΨCAACΨGAAAΨCΨAΨCAGGCCGGΨAGCACACCΨΨGΨAAΨGGΨ 1446
FINAL CCCΨΨCGAGCGGGACAΨCΨCCACCGAGAΨCΨAΨCAGGCCGGCAGCACCCCΨΨGΨAACGGC 1500
** ** *** * ** ** ** ** ** ************** ***** ******** **
ORIGINAL GΨΨGAAGGΨΨΨΨAAΨΨGΨΨACΨΨΨCCΨΨΨACAAΨCAΨAΨGGΨΨΨCCAACCCACΨAAΨGGΨ 1506
FINAL GΨGGAAGGCΨΨCAACΨGCΨACΨΨCCCACΨGCAGΨCCΨACGGCΨΨΨCAGCCCACAAAΨGGC 1560
** ***** ** ** ** ***** ** * ** ** ** ** ** ** ***** *****
ORIGINAL GΨΨGGΨΨACCAACCAΨACAGAGΨAGΨAGΨACΨΨΨCΨΨΨΨGAACΨΨCΨACAΨGCACCAGCA 1566
FINAL GΨGGGCΨAΨCAGCCCΨACAGAGΨGGΨGGΨGCΨGAGCΨΨCGAACΨGCΨGCAΨGCCCCΨGCC 1620
** ** ** ** ** ******** ** ** ** ** ***** ** ***** ** **
ORIGINAL ACΨGΨΨΨGΨGGACCΨAAAAAGΨCΨACΨAAΨΨΨGGΨΨAAAAACAAAΨGΨGΨCAAΨΨΨCAAC 1626
FINAL ACAGΨGΨGCGGCCCΨAAGAAAAGCACCAAΨCΨCGΨGAAGAACAAAΨGCGΨGAACΨΨCAAC 1680
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ORIGINAL ΨΨCAAΨGGΨΨΨAACAGGCACAGGΨGΨΨCΨΨACΨGAGΨCΨAACAAAAAGΨΨΨCΨGCCΨΨΨC 1686
FINAL ΨΨCAACGGCCΨGACCGGCACCGGCGΨGCΨGACAGAGAGCAACAAGAAGΨΨCCΨGCCAΨΨC 1740
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ORIGINAL CAACAAΨΨΨGGCAGAGACAΨΨGCΨGACACΨACΨGAΨGCΨGΨCCGΨGAΨCCACAGACACΨΨ 1746
FINAL CAGCAGΨΨΨGGCCGGGAΨAΨCGCCGAΨACCACAGACGCCGΨΨAGAGAΨCCCCAGACACΨG 1800
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ORIGINAL GAGAΨΨCΨΨGACAΨΨACACCAΨGΨΨCΨΨΨΨGGΨGGΨGΨCAGΨGΨΨAΨAACACCAGGAACA 1806
FINAL GAAAΨCCΨGGACAΨCACCCCΨΨGCAGCΨΨCGGCGGAGΨGΨCΨGΨGAΨCACCCCΨGGCACC 1860
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ORIGINAL AAΨACΨΨCΨAACCAGGΨΨGCΨGΨΨCΨΨΨAΨCAGGAΨGΨΨAACΨGCACAGAAGΨCCCΨGΨΨ 1866
FINAL AACACCAGCAAΨCAGGΨGGCAGΨGCΨGΨACCAGGACGΨGAACΨGΨACCGAAGΨGCCCGΨG 1920
** ** ** ***** ** ** ** ** ***** ** ***** ** ***** ** **
ORIGINAL GCΨAΨΨCAΨGCAGAΨCAACΨΨACΨCCΨACΨΨGGCGΨGΨΨΨAΨΨCΨACAGGΨΨCΨAAΨGΨΨ 1926
FINAL GCCAΨΨCACGCCGAΨCAGCΨGACACCΨACAΨGGCGGGΨGΨACΨCCACCGGCAGCAAΨGΨG 1980
** ***** ** ***** ** ** ***** ***** ** ** ** ** ** *****
ORIGINAL ΨΨΨCAAACACGΨGCAGGCΨGΨΨΨAAΨAGGGGCΨGAACAΨGΨCAACAACΨCAΨAΨGAGΨGΨ 1986
FINAL ΨΨΨCAGACCAGAGCCGGCΨGΨCΨGAΨCGGAGCCGAGCACGΨGAACAAΨAGCΨACGAGΨGC 2040
***** ** * ** ****** * ** ** ** ** ** ** ***** ** *****
ORIGINAL GACAΨACCCAΨΨGGΨGCAGGΨAΨAΨGCGCΨAGΨΨAΨCAGACΨCAGACΨAAΨΨCΨCCΨCGG 2046
FINAL GACAΨCCCCAΨCGGCGCΨGGAAΨCΨGCGCCAGCΨACCAGACACAGACAAACAGCCCΨCGG 2100
***** ***** ** ** ** ** ***** ** ** ***** ***** ** ******
ORIGINAL CGGGCACGΨAGΨGΨAGCΨAGΨCAAΨCCAΨCAΨΨGCCΨACACΨAΨGΨCACΨΨGGΨGCAGAA 2106
FINAL AGAGCCAGAAGCGΨGGCCAGCCAGAGCAΨCAΨΨGCCΨACACAAΨGΨCΨCΨGGGCGCCGAG 2160
* ** * ** ** ** ** ** *************** ***** ** ** ** **
ORIGINAL AAΨΨCAGΨΨGCΨΨACΨCΨAAΨAACΨCΨAΨΨGCCAΨACCCACAAAΨΨΨΨACΨAΨΨAGΨGΨΨ 2166
FINAL AACAGCGΨGGCCΨACΨCCAACAACΨCΨAΨCGCΨAΨCCCCACCAACΨΨCACCAΨCAGCGΨG 2220
** ** ** ***** ** ******** ** ** ***** ** ** ** ** ** **
ORIGINAL ACCACAGAAAΨΨCΨACCAGΨGΨCΨAΨGACCAAGACAΨCAGΨAGAΨΨGΨACAAΨGΨACAΨΨ 2226
FINAL ACCACAGAGAΨCCΨGCCΨGΨGΨCCAΨGACCAAGACCAGCGΨGGACΨGCACCAΨGΨACAΨC 2280
******** ** ** ** ***** *********** ** ** ** ** ********
ORIGINAL ΨGΨGGΨGAΨΨCAACΨGAAΨGCAGCAAΨCΨΨΨΨGΨΨGCAAΨAΨGGCAGΨΨΨΨΨGΨACACAA 2286
FINAL ΨGCGGCGAΨΨCCACCGAGΨGCΨCCAACCΨGCΨGCΨGCAGΨACGGCAGCΨΨCΨGCACCCAG 2340
** ** ***** ** ** *** *** ** ** **** ** ***** ** ** ** **
ORIGINAL ΨΨAAACCGΨGCΨΨΨAACΨGGAAΨAGCΨGΨΨGAACAAGACAAAAACACCCAAGAAGΨΨΨΨΨ 2346
FINAL CΨGAAΨAGAGCCCΨGACAGGGAΨCGCCGΨGGAACAGGACAAGAACACCCAAGAGGΨGΨΨC 2400
* ** * ** * ** ** ** ** ** ***** ***** *********** ** **
ORIGINAL GCACAAGΨCAAACAAAΨΨΨACAAAACACCACCAAΨΨAAAGAΨΨΨΨGGΨGGΨΨΨΨAAΨΨΨΨ 2406
FINAL GCCCAAGΨGAAGCAGAΨCΨACAAGACCCCΨCCΨAΨCAAGGACΨΨCGGCGGCΨΨCAAΨΨΨC 2460
** ***** ** ** ** ***** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** *****
ORIGINAL ΨCACAAAΨAΨΨACCAGAΨCCAΨCAAAACCAAGCAAGAGGΨCAΨΨΨAΨΨGAAGAΨCΨACΨΨ 2466
FINAL AGCCAGAΨΨCΨGCCCGAΨCCΨAGCAAGCCCAGCAAGCGGAGCΨΨCAΨCGAGGACCΨGCΨG 2520
** ** * ** ***** ** ** ****** ** ** ** ** ** ** **
ORIGINAL ΨΨCAACAAAGΨGACACΨΨGCAGAΨGCΨGGCΨΨCAΨCAAACAAΨAΨGGΨGAΨΨGCCΨΨGGΨ 2526
FINAL ΨΨCAACAAAGΨGACACΨGGCCGACGCCGGCΨΨCAΨCAAGCAGΨAΨGGCGAΨΨGΨCΨGGGC 2580
***************** ** ** ** *********** ** ***** ***** ** **
ORIGINAL GAΨAΨΨGCΨGCΨAGAGACCΨCAΨΨΨGΨGCACAAAAGΨΨΨAACGGCCΨΨACΨGΨΨΨΨGCCA 2586
FINAL GACAΨΨGCCGCCAGGGAΨCΨGAΨΨΨGCGCCCAGAAGΨΨΨAACGGACΨGACAGΨGCΨGCCΨ 2640
** ***** ** ** ** ** ***** ** ** *********** ** ** ** ****
ORIGINAL CCΨΨΨGCΨCACAGAΨGAAAΨGAΨΨGCΨCAAΨACACΨΨCΨGCACΨGΨΨAGCGGGΨACAAΨC 2646
FINAL CCΨCΨGCΨGACCGAΨGAGAΨGAΨCGCCCAGΨACACAΨCΨGCCCΨGCΨGGCCGGCACAAΨC 2700
*** **** ** ***** ***** ** ** ***** ***** *** * ** ** ******
ORIGINAL ACΨΨCΨGGΨΨGGACCΨΨΨGGΨGCAGGΨGCΨGCAΨΨACAAAΨACCAΨΨΨGCΨAΨGCAAAΨG 2706
FINAL ACAAGCGGCΨGGACAΨΨΨGGAGCAGGCGCCGCΨCΨGCAGAΨCCCCΨΨΨGCΨAΨGCAGAΨG 2760
** ** ***** ***** ***** ** ** * ** ** ** *********** ***
ORIGINAL GCΨΨAΨAGGΨΨΨAAΨGGΨAΨΨGGAGΨΨACACAGAAΨGΨΨCΨCΨAΨGAGAACCAAAAAΨΨG 2766
FINAL GCCΨACCGGΨΨCAACGGCAΨCGGAGΨGACCCAGAAΨGΨGCΨGΨACGAGAACCAGAAGCΨG 2820
** ** **** ** ** ** ***** ** ******** ** ** ******** ** **
ORIGINAL AΨΨGCCAACCAAΨΨΨAAΨAGΨGCΨAΨΨGGCAAAAΨΨCAAGACΨCACΨΨΨCΨΨCCACAGCA 2826
FINAL AΨCGCCAACCAGΨΨCAACAGCGCCAΨCGGCAAGAΨCCAGGACAGCCΨGAGCAGCACAGCA 2880
** ******** ** ** ** ** ** ***** ** ** *** ** *******
ORIGINAL AGΨGCACΨΨGGAAAACΨΨCAAGAΨGΨGGΨCAACCAAAAΨGCACAAGCΨΨΨAAACACGCΨΨ 2886
FINAL AGCGCCCΨGGGAAAGCΨGCAGGACGΨGGΨCAACCAGAAΨGCCCAGGCACΨGAACACCCΨG 2940
** ** ** ***** ** ** ** *********** ***** ** ** * ***** **
ORIGINAL GΨΨAAACAACΨΨAGCΨCCAAΨΨΨΨGGΨGCAAΨΨΨCAAGΨGΨΨΨΨAAAΨGAΨAΨCCΨΨΨCA 2946
FINAL GΨCAAGCAGCΨGΨCCΨCCAACΨΨCGGCGCCAΨCAGCΨCΨGΨGCΨGAACGAΨAΨCCΨGAGC 3000
** ** ** ** ****** ** ** ** ** *** * ** ********
ORIGINAL CGΨCΨΨGACAAAGΨΨGAGGCΨGAAGΨGCAAAΨΨGAΨAGGΨΨGAΨCACAGGCAGACΨΨCAA 3006
FINAL AGACΨGGACCCΨCCΨGAGGCCGAGGΨGCAGAΨCGACAGACΨGAΨCACAGGCAGACΨGCAG 3060
* ** *** ****** ** ***** ** ** ** **************** **
ORIGINAL AGΨΨΨGCAGACAΨAΨGΨGACΨCAACAAΨΨAAΨΨAGAGCΨGCAGAAAΨCAGAGCΨΨCΨGCΨ 3066
FINAL AGCCΨCCAGACAΨACGΨGACCCAGCAGCΨGAΨCAGAGCCGCCGAGAΨΨAGAGCCΨCΨGCC 3120
** * ******** ***** ** ** * ** ***** ** ** ** ***** *****
ORIGINAL AAΨCΨΨGCΨGCΨACΨAAAAΨGΨCAGAGΨGΨGΨACΨΨGGACAAΨCAAAAAGAGΨΨGAΨΨΨΨ 3126
FINAL AAΨCΨGGCCGCCACCAAGAΨGΨCΨGAGΨGΨGΨGCΨGGGCCAGAGCAAGAGAGΨGGACΨΨΨ 3180
***** ** ** ** ** ***** ******** ** ** ** ** ***** ** ***
ORIGINAL ΨGΨGGAAAGGGCΨAΨCAΨCΨΨAΨGΨCCΨΨCCCΨCAGΨCAGCACCΨCAΨGGΨGΨAGΨCΨΨC 3186
FINAL ΨGCGGCAAGGGCΨACCACCΨGAΨGAGCΨΨCCCΨCAGΨCΨGCCCCΨCACGGCGΨGGΨGΨΨΨ 3240
** ** ******** ** ** *** ************ ** ***** ** ** ** **
ORIGINAL ΨΨGCAΨGΨGACΨΨAΨGΨCCCΨGCACAAGAAAAGAACΨΨCACAACΨGCΨCCΨGCCAΨΨΨGΨ 3246
FINAL CΨGCACGΨGACAΨAΨGΨGCCCGCΨCAAGAGAAGAAΨΨΨCACCACCGCΨCCAGCCAΨCΨGC 3300
**** ***** ***** ** ** ***** ***** ***** ** ***** ***** **
ORIGINAL CAΨGAΨGGAAAAGCACACΨΨΨCCΨCGΨGAAGGΨGΨCΨΨΨGΨΨΨCAAAΨGGCACACACΨGG 3306
FINAL CACGACGGCAAAGCCCACΨΨΨCCΨAGAGAAGGCGΨGΨΨCGΨGΨCCAACGGCACCCAΨΨGG 3360
** ** ** ***** ********* * ***** ** ** ** ** ** ***** ** ***
ORIGINAL ΨΨΨGΨAACACAAAGGAAΨΨΨΨΨAΨGAACCACAAAΨCAΨΨACΨACAGACAACACAΨΨΨGΨG 3366
FINAL ΨΨCGΨGACACAGCGGAACΨΨCΨACGAGCCCCAGAΨCAΨCACCACCGACAACACCΨΨCGΨG 3420
** ** ***** **** ** ** ** ** ** ***** ** ** ******** ** ***
ORIGINAL ΨCΨGGΨAACΨGΨGAΨGΨΨGΨAAΨAGGAAΨΨGΨCAACAACACAGΨΨΨAΨGAΨCCΨΨΨGCAA 3426
FINAL ΨCΨGGCAACΨGCGACGΨCGΨGAΨCGGCAΨΨGΨGAACAAΨACCGΨGΨACGACCCΨCΨGCAG 3480
***** ***** ** ** ** ** ** ***** ***** ** ** ** ** *** ****
ORIGINAL CCΨGAAΨΨAGACΨCAΨΨCAAGGAGGAGΨΨAGAΨAAAΨAΨΨΨΨAAGAAΨCAΨACAΨCACCA 3486
FINAL CCCGAGCΨGGACAGCΨΨCAAAGAGGAACΨGGACAAGΨACΨΨΨAAGAACCACACAAGCCCC 3540
** ** * *** ***** ***** * ** ** ** ******** ** *** **
ORIGINAL GAΨGΨΨGAΨΨΨAGGΨGACAΨCΨCΨGGCAΨΨAAΨGCΨΨCAGΨΨGΨAAACAΨΨCAAAAAGAA 3546
FINAL GACGΨGGACCΨGGGCGAΨAΨCAGCGGAAΨCAAΨGCCAGCGΨCGΨGAACAΨCCAGAAAGAG 3600
** ** ** * ** ** *** ** ** ***** ** ** ***** ** *****
ORIGINAL AΨΨGACCGCCΨCAAΨGAGGΨΨGCCAAGAAΨΨΨAAAΨGAAΨCΨCΨCAΨCGAΨCΨCCAAGAA 3606
FINAL AΨCGACCGGCΨGAACGAGGΨGGCCAAGAAΨCΨGAACGAGAGCCΨGAΨCGACCΨGCAAGAA 3660
** ***** ** ** ***** ********* * ** ** ** ***** ** ******
ORIGINAL CΨΨGGAAAGΨAΨGAGCAGΨAΨAΨAAAAΨGGCCAΨGGΨACAΨΨΨGGCΨAGGΨΨΨΨAΨAGCΨ 3666
FINAL CΨGGGGAAGΨACGAGCAGΨACAΨCAAGΨGGCCCΨGGΨACAΨCΨGGCΨGGGCΨΨΨAΨCGCC 3720
** ** ***** ******** ** ** ***** ******** ***** ** ***** **
ORIGINAL GGCΨΨGAΨΨGCCAΨAGΨAAΨGGΨGACAAΨΨAΨGCΨΨΨGCΨGΨAΨGACCAGΨΨGCΨGΨAGΨ 3726
FINAL GGACΨGAΨΨGCCAΨCGΨGAΨGGΨCACAAΨCAΨGCΨGΨGΨΨGCAΨGACCAGCΨGCΨGΨAGC 3780
** ********** ** ***** ***** ***** ** ** ******** ********
ORIGINAL ΨGΨCΨCAAGGGCΨGΨΨGΨΨCΨΨGΨGGAΨCCΨGCΨGCAAAΨΨΨGAΨGAAGACGACΨCΨGAG 3786
FINAL ΨGCCΨGAAGGGCΨGΨΨGΨAGCΨGΨGGCAGCΨGCΨGCAAGΨΨCGACGAGGACGAΨΨCΨGAG 3840
** ** ************ ***** ********* ** ** ** ***** ******
ORIGINAL CCAGΨGCΨCAAAGGAGΨCAAAΨΨACAΨΨACACAΨAA------------------------ 3822
FINAL CCCGΨGCΨGAAGGGCGΨGAAACΨGCACΨACACAΨGAΨGACΨCGAGCΨGGΨACΨGCAΨGCA 3900
** ***** ** ** ** *** * ** ******* *
ORIGINAL ------------------------------------------------------------ 3822
FINAL CGCAAΨGCΨAGCΨGCCCCΨΨΨCCCGΨCCΨGGGΨACCCCGAGΨCΨCCCCCGACCΨCGGGΨC 3960
ORIGINAL ------------------------------------------------------------ 3822
FINAL CCAGGΨAΨGCΨCCCACCΨCCACCΨGCCCCACΨCACCACCΨCΨGCΨAGΨΨCCAGACACCΨC 4020
ORIGINAL ------------------------------------------------------------ 3822
FINAL CCAAGCACGCAGCAAΨGCAGCΨCAAAACGCΨΨAGCCΨAGCCACACCCCCACGGGAAACAG 4080
ORIGINAL ------------------------------------------------------------ 3822
FINAL CAGΨGAΨΨAACCΨΨΨAGCAAΨAAACGAAAGΨΨΨAACΨAAGCΨAΨACΨAACCCCAGGGΨΨG 4140
ORIGINAL ------------------------------------------------------------ 3822
FINAL GΨCAAΨΨΨCGΨGCCAGCCACACCCΨGGAGCΨAGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA 4200
ORIGINAL ------------------------------------------------------------ 3822
FINAL AAAAGCAΨAΨGACΨAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA 4260
ORIGINAL ------------------------ 3822
FINAL AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA 4284
A pesar de la gran cantidad de cambios para estabilizar y optimizar
la secuencia del ARN mensajero (mRNA) en cuanto a la proteína codificada
solamente hay dos cambios, los indicados K986P y V987P. El resto de
cambios son silenciosos, se cambia el codón por uno más optimizado para
su traducción en células humanas pero el aminoácido codificado sigue
siendo el mismo. Todos los demás aminoácidos codificados son los mismos
que los que porta el genoma original del coronavirus, como se puede ver
en este alineamiento también realizado con Clustal Omega, de EMBL-EBI, entre la glicoproteína S ORIGINAL y la glicoproteína S FINAL (los
asteriscos indican que se mantiene la misma secuencia, los espacios
indican diferencias entras las secuencias, solamente aparecen las dos
Prolinas -PP- casi al final de la proteína final como diferencias).
Utilizo el mismo código de colores descrito anteriormente. Las dos proteínas tienen un porcentaje de identidad del 99.84%.
ORIGINAL MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFS 60
FINAL MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFS 60
************************************************************
ORIGINAL NVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIV 120
FINAL NVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIV 120
************************************************************
ORIGINAL NNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLE 180
FINAL NNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLE 180
************************************************************
ORIGINAL GKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQT 240
FINAL GKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQT 240
************************************************************
ORIGINAL LLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETK 300
FINAL LLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETK 300
************************************************************
ORIGINAL CTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISN 360
FINAL CTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISN 360
************************************************************
ORIGINAL CVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIAD 420
FINAL CVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIAD 420
************************************************************
ORIGINAL YNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPC 480
FINAL YNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPC 480
************************************************************
ORIGINAL NGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVN 540
FINAL NGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVN 540
************************************************************
ORIGINAL FNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITP 600
FINAL FNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITP 600
************************************************************
ORIGINAL GTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSY 660
FINAL GTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSY 660
************************************************************
ORIGINAL ECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTI 720
FINAL ECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTI 720
************************************************************
ORIGINAL SVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQE 780
FINAL SVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQE 780
************************************************************
ORIGINAL VFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDC 840
FINAL VFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDC 840
************************************************************
ORIGINAL LGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAM 900
FINAL LGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAM 900
************************************************************
ORIGINAL QMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALN 960
FINAL QMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALN 960
************************************************************
ORIGINAL TLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRA 1020
FINAL TLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRA 1020
************************* *********************************
ORIGINAL SANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPA 1080
FINAL SANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPA 1080
************************************************************
ORIGINAL ICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDP 1140
FINAL ICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDP 1140
************************************************************
ORIGINAL LQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDL 1200
FINAL LQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDL 1200
************************************************************
ORIGINAL QELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDD 1260
FINAL QELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDD 1260
************************************************************
ORIGINAL SEPVLKGVKLHYT 1273
FINAL SEPVLKGVKLHYT 1273
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En este otro artículo, publicado hace dos días, también se analiza la secuencia de ARN de la vacuna COVID-19 Cominarty.
Esquema de una LNP
(nanopartícula lipídica) tipo, similar a la usada en el desarrollo de
la vacuna COVID-19 por Pfizer/BioNtech. La molécula de ARN mensajero
está aquí representado por las bolitas azules del interior de la
nanopartícula. Fuente: ATA
Solamente nos queda comentar la mezcla de lípidos que conforman la nanogota que envuelve la molécula de ARN mensajero modificado. El fabricante (Pfizer/BioNtech) habla de LNPs (lipid nanoparticles),
nanopartículas lipídicas. Estas LNPs permiten fusionarse con las
membranas citoplasmáticas y, a través de la vía endosomal, verter su
contenido al interior de la célula, donde el mRNA podrá ser traducido y
convertido a la proteína S-mutada (con las dos Prolinas) cuya
información genética porta modificada.
y, además, la vacuna final contiene las siguientes sales y
componentes básicos: cloruro potásico, fosfato dihidrógeno de potasio,
cloruro sódico, fosfato disodio dihidrato, sacarosa y agua, todo ello
equilibrado a un pH entre 6.9 y 7.9. Algunos de esos ingredientes lipídicos
pueden producir alergia en algunas personas, y por lo tanto, para ellas
no estaría indicada la vacunación, como se indica en esta página resumen, a partir de las recomendaciones de la FDA.
Estas LNPs ya habían sido analizadas en estudios pre-clinicos, en
animales, y se había verificado que eran adecuadas para administrar y
llevar las moléculas de ARN mensajeros con nucleósidos modificados, como
describieron Pardi y col. (2015).
Según consta en el Informe de evaluación de la EMAcada persona recibirá una dosis equivalente a 30 microgramos de ARN, encapsuladas en las LNPs en un volumen final inyectable de 0.3 ml por cada una de las dosis. Hay también que recordar que son necesarias dos dosis
para llegar al 95% de protección. La segunda dosis se debe administrar
21 días (tres semanas) después de la primera, de acuerdo al informe de la EMA, o como también indican las recomendaciones de la FDA.
Esta vacuna COVID-19 de Pfizer/BioNtech BNT162b2/Cominarty tiene una eficacia del 95% para
prevenir la COVID-19 (intervalo de confianza entre 90.3-97.6%). Los
ensayos clínicos de fase II/III realizados sobre 36,523 participantes
(entre vacunados y placebos) dieron como resultado 8 casos de COVID-19
entre los vacunados y 162 entre los que recibieron placebo, tal y como
apareció publicado en la revista NEJM. Inicialmente estas empresas lanzaron dos prototipos de vacunas:
BNT162b1 y BNT162b2, con moléculas de ARN mensajero distintas (el
primer prototipo portaba informacion genética para un trímero secretable
del dominio de unión al receptor, RBD). Sin embargo, tras un estudio piloto, y tras completar los estudios de fase I/II con el primer prototipo BNT162b1,
y al observar que las reacciones en personas mayores se observaban en
menor cantidad con la segunda versión, se optó por lanzar el ensayo
clínico de fase II y fase III solamente con este segundo prototipo; BNT162b2, que finalmente es la que resultó aprobada y es la que será administrada a la población.
Espero que este artículo ayude a comprender la vacuna COVID-19 que
nos administrarán durante las próximas semanas o meses. Se trata de una vacuna producto de la ciencia,
de mucha ciencia básica (inicialmente desarrollada por muchos grupos,
incluidos los investigadores de BioNtech, y luego escalada a nivel
global en colaboración con Pfizer) y muchos estudios previos que
finalmente en 2020 han servido para completar con rapidez unos ensayos
pre-clínicos y clínicos que han demostrado la seguridad y la eficacia de la misma. Por lo tanto, a no ser que pertenezcamos a alguno de los grupos en los cuales la vacunación no está recomendada (p.e. niños menores de 16 años, ser alérgico a alguno de sus componentes, …), lo recomendable, responsable y solidario es vacunarse. Cuando nos toque.
Soy biólogo e investigador del CSIC en el Centro Nacional de
Biotecnología. Me interesa la genética y los aspectos éticos de la
investigación científica. Empecé en plantas para saltar luego a ratones y
a humanos, donde sigo actualmente. Utilizo modelos animales para
entender cómo se establecen las enfermedades raras y qué podemos hacer
para curarlas. La edición genética con las herramientas CRISPR nos ha
cambiado la vida. Todo lo que podemos hacer, ¿lo deberíamos hacer?
Probablemente no. Existen límites éticos en toda investigación. En este
blog combino todos estos temas junto a mi pasión divulgadora. Un poco de
"gen" y un poco de "ética". Bienvenidos a mi blog sobre "Gen-ética".
Este es el undécimo vídeo de divulgación de la lista BIOTENTE
en la que he ido describiendo, de forma sencilla, diferentes conceptos
de la genética para poner esta disciplina al alcance de todo el mundo.
