Avance en Alzheimer: hallan 13 nuevos genes raros implicados en su aparición
En un estudio multinacional y multicéntrico sin precedentes, un equipo de neurocientíficos ha encontrado 13 nuevas variantes génicas relacionadas con el mal de Alzheimer. También han descubierto vínculos genéticos entre esta enfermedad y la sinapsis
El hallazgo de un equipo multidisciplinar de investigadores, de varios países y multicéntrico, en el sentido de que han localizado 13 variantes de genes en Alzheimer, allana el camino para nuevos objetivos en el desarrollo de medicamentos que mejoren la neuroplasticidad y estabilidad de la sinapsis neuronal.
Dirigidos por neurocientíficos estadounidenses del Hospital General de Massachusetts, en este equipo participaron investigadores y clínicos de la Universidad de Harvard y del Beth Israel Deaconess Medical Center, así como de las universidades de Sheffield (UK), Melbourne (Australia), Lübeck (Alemania) y Oslo (Noruega).
En el estudio, publicado en Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, se utilizó la secuenciación del genoma completo (WGS) para descubrir 13 variantes genómicas raras asociadas con la enfermedad de Alzheimer.
Además, este trabajo ha localizado nuevos vínculos genéticos entre el mal de Alzheimer y la función de las sinapsis, que son las uniones que transmiten información entre neuronas, y la neuroplasticidad, o la capacidad de las neuronas para reorganizar la red neuronal del cerebro.
El Hospital General de Massachusetts ha sido pionero, durante los últimos 40 años en investigación génica de Alzheimer, gracias a la investigación que lleva a cabo Rudolph Tanzi, vicepresidente de Neurología y director de la Unidad de Investigación de Genética y Envejecimiento de este centro sanitario. Además, dicta clases en la Universidad de Harvard.
Concretamente, el profesor Tanzi y su equipo descubrieron el conjunto de genes que causan la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano (antes de los 60 años), incluido el precursor de la proteína amiloide y los genes de presenilina ( PSEN1 y PSEN2).
Genes de la enfermedad de Alzheimer
Como es bien sabido, las mutaciones en estos genes conducen a la acumulación de placas amiloides en el cerebro, un sello distintivo de este trastorno neurodegenerativo.
Las siguientes 30 variantes del gen de la enfermedad de Alzheimer que se descubrieron se relacionan principalmente con la inflamación crónica en el cerebro (neuroinflamación), que también aumenta el riesgo de esta enfermedad cognitiva.
No obstante, hay que subrayar que la pérdida de sinapsis es el cambio neurológico que se correlaciona más estrechamente con la gravedad de la demencia en la enfermedad de Alzheimer.
Y hasta ahora no se había podido identificar previamente vínculos génicos claros entre este mal y estas conexiones vitales. Como recuerda el profesor Tanzi, “siempre fue un poco sorprendente que las pruebas de genoma completo no identificaran los genes de la enfermedad de Alzheimer que se relacionan directamente con las sinapsis y la neuroplasticidad”.
Antes de este trabajo, el estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) era la herramienta principal utilizada para identificar los genes de la enfermedad de Alzheimer.
En un GWAS, los investigadores escanean los genomas de numerosas personas en busca de variantes génicas comunes que ocurren con mayor frecuencia en individuos que tienen una enfermedad determinada, como esta.
Pero hasta ahora, las variantes de genes comunes asociadas al Alzheimer han representado menos de la mitad de su heredabilidad. Los expertos destacan que un GWAS estándar pasa por alto las variantes genéticas raras (las que ocurren en menos del 1% de la población). Este problema tiene solución con el WGS, que escanea cada bit de ácido desoxirribonucleico (ADN) en un genoma.
Materia oscura del genoma humano
Para Dimitry Prolopenko, autor principal de este trabajo, se ha conseguido llegar a la siguiente etapa del descubrimiento de genes de enfermedades, “al permitirnos observar la secuencia completa del genoma humano y evaluar las variantes genómicas raras, que pueden contener información crítica sobre la biología de la enfermedad”.
En este sentido y como puntualiza el profesor Tanzi “las variantes genéticas raras son la materia oscura del genoma humano, y hay muchas de ellas. De los 3.000 millones de pares de bases de nucleótidos que forman un conjunto completo de ADN, cada persona tiene entre 50 millones y 60 millones de variantes genéticas, y el 77% son raras”.
En esta búsqueda, el equipo multinacional de neurocientíficos llevó a cabo análisis WGS de los genomas de un total de 2.247 individuos de 605 familias, que incluyen a varios de sus miembros diagnosticados de Alzheimer.
También analizaron conjuntos de datos de WGS de 1.669 personas no relacionadas. Así identificaron 13 variantes genéticas raras desconocidas, asociadas con el mal de Alzheimer. Sorprendentemente, estas variantes genéticas se asociaron con el funcionamiento de las sinapsis, el desarrollo de neuronas y la neuroplasticidad.
Para el profesor Tanzi, con este trabajo han conseguido crear una nueva estructura de investigación para “ir más allá del estándar GWAS y la asociación de la enfermedad con variantes comunes del genoma, en la que se pierde gran parte del panorama genético de la enfermedad”.
Además, facilita la utilización de modelos de cultivo celular tridimensionales y organoides cerebrales, conocidos en la jerga científica como Alzheimer en un plato, en los que el equipo del profesor Tanzi trabaja desde hace 10 años. Así podrán observar qué sucede cuando estas mutaciones raras identificadas ahora se inserten en las neuronas.
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