¿Cuántas mutaciones en la proteina S necesitaria el #SARSCOV2 para "escapar" de la respuesta policlonal de anticuerpos neutralizantes? En este estudio (#preprint) calculan que 20 mutaciones en posiciones especificas. Eso es mucho mutar...
Si un SARSCOV2 lograra eso, estariamos ante un nuevo serotipo. Las variantes que ahora circulan están aún lejos de eso.
High genetic barrier to escape from human polyclonal SARS-CoV-2 neutralizing antibodies
Abstract
The number and variability of the neutralizing epitopes targeted by polyclonal antibodies in SARS-CoV-2 convalescent and vaccinated individuals are key determinants of neutralization breadth and, consequently, the genetic barrier to viral escape. Using chimeric viruses and antibody-selected viral mutants, we show that multiple neutralizing epitopes, within and outside the viral receptor binding domain (RBD), are variably targeted by polyclonal plasma antibodies and coincide with sequences that are enriched for diversity in natural SARS-CoV-2 populations. By combining plasma-selected spike substitutions, we generated synthetic polymutant spike proteins that resisted polyclonal antibody neutralization to a similar degree as currently circulating variants of concern (VOC). Importantly, by aggregating VOC-associated and plasma-selected spike substitutions into a single polymutant spike protein, we show that 20 naturally occurring mutations in SARS-CoV-2 spike are sufficient to confer near-complete resistance to the polyclonal neutralizing antibodies generated by convalescents and mRNA vaccine recipients. Strikingly however, plasma from individuals who had been infected and subsequently received mRNA vaccination, neutralized this highly resistant SARS-CoV-2 polymutant, and also neutralized diverse sarbecoviruses. Thus, optimally elicited human polyclonal antibodies against SARS-CoV-2 should be resilient to substantial future SARS-CoV-2 variation and may confer protection against future sarbecovirus pandemics.
Competing Interest Statement
PDB has received consulting fees from Pfizer Inc relating to mRNA vaccines
Paper in collection COVID-19 SARS-CoV-2 preprints from medRxiv and bioRxiv
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.06.455491v1
Capacidad de cambio del SARS-COV2 desde una perspectiva virológica. ¿Qué potencial tienen las variantes VOC del SARS-COV2 para cambiar el curso de la pandemia?
Se viene produciendo una sucesión de noticias preocupantes sobre la aparición de nuevas mutaciones en el SARS-CoV2 con consecuencias nefastas: mayor virulencia, mayor transmisibilidad, escape de la inmunidad, ineficacia de las vacunas, reinfección generalizada
1) la mayoría de estas mutaciones no tiene consecuencias sobre el curso de la pandemia, y 2) sobre las preocupantes (“VOC, variants of concern”) faltan estudios para llegar a conclusiones fundadas al respecto
el "ruido" acerca de las nuevas variantes no cesa. Por eso, en este hilo voy a intentar aportar una perspectiva de virología "clásica"
Es importante porque, en contra de la opinión generalizada, viene a indicar que las mutaciones actuales y futuras del SARS-COV2 no van a cambiar esencialmente su comportamiento (que ya de por sí es muy dañino para el ser humano)
Y cual es ese "argumento virológico"?¿qué nos hemos perdido hasta ahora que se haya dicho ya? Pues dos cosas muy simples:
-No todos los virus evolucionan de la misma forma
-El sistema inmune no actúa igual frente a todos los virus
El SARS-CoV2 pertenece a la familia taxonómica de los coronavirus ("Coronaviridae"). Dentro de esta familia hay géneros (alfa, beta, ...). Los SARS-CoV (1 y 2) pertenecen al género beta, tipo B (ahora conocidos como "sarbecovirus")
Muchas características funcionales y evolutivas de los virus guarda estrechas semejanzas entre los más relacionados taxonómicamente, y puede diferir mucho entre los menos relacionado.De lo que ya se sabe acerca de otros coronavirus se pueden sacar algunas conclusiones respecto a lo que se puede esperar del SARS-CoV2.
Quiero que retengan una cosa importante: por lo general LOS CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS (hay una excepción notable a esta regla: el virus de la bronquitis infecciosa aviar (IBV)
El IBV es un gammacoronavirus, poco relacionado con los sarbecovirus. Es peculiar porque a diferencia de los otros coronavirus, si forma serotipos. Fue el primer coronavirus descubierto. Hay vacunas no muy eficaces precisamente por la intensa variación genética del virus
"LOS CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS".
¿Quiere esto decir que el SARS-CoV2 no va a formar serotipos? No, pero es una indicación muy fuerte de que no es fácil que lo haga
"Un serotipo es un tipo de microorganismo infeccioso clasificado según los antígenos que presenta en su superficie celular"un serotipo es una "variante" dentro de una especie dada de microorganismo. Por ejemplo, el virus de la polio es una especie vírica que presenta 3 serotipos o variantes distinguibles serológicamente=serotipos
el virus polio, aprovecho para decir que pertenece a la familia "picornaviridae", y que en esta familia la formación de serotipos es muy generalizada. Como dije antes, hay familias de virus donde es común la formación de serotipos y familas donde no
¿como se forman los serotipos? Cada virus tiene un conjunto de estructuras en su superficie, que llamamos "determinantes antigénicos" (DA). Normalmente hay varios DA en cada partícula vírica
Estos DA suelen ser estructuras expuestas en la superficie de los virus, de fácil acceso a los anticuerpos que forman parte de la respuesta inmune que se genera durante la infección
Todos los virus mutan. Unos más que otros. Puede ocurrir que algunas mutaciones modifiquen los DA de forma que afecten su reconocimiento por parte de los Ac .normalmente son necesarias varias mutaciones para abolir el reconocimiento de un virus por parte de los Ac generados durante la infección ¿por que? Pues porque suele haber no uno, sino varios DA en cada partícula vírica
Incluso para abolir el reconocimiento de un solo DA a menudo se requieren varias mutaciones en ese sitio. Se puede decir que normalmente UNA SOLA MUTACIÓN NO ES CAPAZ DE ABOLIR EL RECONOCIMIENTO INMUNOLÓGICO DE UN VIRUS
LA RESPUESTA INMUNE ES REDUNDANTE. Y lo es en muchos aspectos. Existe otro mecanismo complementario y no solapante con el reconocimiento por parte de Ac, que es el reconocimiento por parte de la respuesta celular
¿como se forman los serotipos? ya habrán podido imaginar que tiene que ver con las mutaciones: bajo una fuerte presión del sistema inmune humoral (los Ac) se pueden seleccionar variantes que acumulan mutaciones.....en sus DA. Cuando las mutaciones cambian lo suficiente la estructura de TODOS los DA de la superficie del virus, estamos ante un NUEVO SEROTIPO de ese virus. Esto ocurre en ALGUNOS VIRUS, pero no en TODOS LOS VIRUS
Y ocurre por GRUPOS: hay familias de virus donde esta forma de “evolución” evadiendo la respuesta humoral es común (ej picornavirus, reovirus, orthomyxovirus, etc) y familias donde esto es excepcional (ej flavivirus, coronavirus, bunyavirus, etc)
¿Y por qué va por grupos? Porque NO EN TODOS LOS VIRUS ES TAN IMPORTANTE ESCAPAR DE LOS Ac.
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Y aquí entramos en el punto 2 de nuestro argumento: El sistema inmune no actúa igual frente a todos los virus
Frente a una infección el sistema inmune adaptativo despliega dos tipos principales de respuestas, la humoral (mediada por Ac) y la celular (mediada por linfocitos T) De modo muy simplificado, podemos decir que la humoral reconoce al patógeno “por fuera” y la celular “por dentro”. Ambas despliegan mecanismos para deshacerse de los agentes infecciosos, que son distintos y no solapan. De hecho coexisten, interactúan y están coordinadas
En esta revisión nature.com/articles/40ri1, firmada por Rolf Zinkernagel, Nobel de Medicina en 1996 se afirma que de un modo muy general se puede considerar que la respuesta inmune frente a los virus se mueve entre dos extremos de un amplio espectro
A un lado estarían los virus “muy citopáticos” y al otro los virus “poco (o nada) citopáticos”. Los 1ºs causan infecciones agudas. Los segundos crónicas y persistentes. Los primeros son controlados principalmente por la respuesta de Ac, los 2ºs, por la respuesta celular
Por supuesto, en la realidad nada es “tan blanco o negro”. Cada uno de los virus existentes se situarían en una determinada posición entre esos dos extremos. La mayoría tienen ambos componentes, agudo/crónico o persistente, pero con diferente peso
Dependiendo de ese balance, adquirirá una mayor importancia la respuesta humoral o la celular, aunque como dijimos antes, ambas se ponen en marcha de forma coordinada y simultánea
Teniendo este argumento en cuenta, resulta que la CAPACIDAD DE FORMACIÓN DE SEROTIPOS está muy relacionada con el tipo de respuesta inmune que predomina en el control de la infección: los virus que forman serotipos son principalmente controlados por Ac
Mientras, los que no forman serotipos son controlados PRINCIPALMENTE por otros mecanismos DISTINTOS DE LA INMUNIDAD HUMORAL (Ac) aunque ésta también pueda contribuir, pero no es determinante
Hemos dicho que los CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS FÁCILMENTE (excepto IBV), lo cual, según el argumento expuesto, indica que la respuesta inmune predominante en su control no sería la HUMORAL, SINO LA CELULAR
Específicamente en el caso del SARS-CoV2 hay evidencias muy importantes de que la respuesta celular juega un papel determinante. Cito algunos artículos que lo subrayan:
- https://www.jimmunol.org/content/early/2020/09/03/jimmunol.2000839
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7584424/?s=09
Por lo tanto, el SARS-CoV2 tiene difícil generar variantes “de escape”: el nombre correcto de variante de escape para un virus es SEROTIPO. No es muy esperable que el SARS-CoV2 acabe formando serotipos (aunque no se puede descartar del todo)
Este es el motivo por el que mantengo una postura algo ESCÉPTICA en relación con la importancia de las variantes del SARS-CoV2. No podemos descartar que surja una variante realmente preocupante, y hay que mantener la guardia alta, pero FÁCIL NO ES
En cualquier caso, el riesgo de que ocurra algo así sería considerable en una situación de alta presión selectiva. En mi opinión esta situación no se da actualmente (el virus se transmite a sus anchas en una población esencialmente naïve) (
A medida que avance la vacunación podría darse esa situación, pero aún así el proceso de formación de serotipos es largo y complejo: han de acumularse muchas mutaciones en posiciones clave. Los serotipos no surgen de la noche a la mañana
La virología clásica ha sido un poco olvidada en esta pandemia, en favor de otras disciplinas. Creo que desde la virología clásica se puede aportar algo acerca de cómo se comportan los virus y qué se puede esperar de un virus como este
Miguel Ángel Jiménez Clavero, virólogo y Profesor de Investigación en el CISA
https://twitter.com/Virusemergentes
Nuevo estudio publicado en The New England Journal of Medicine confirma que en pacientes hospitalizados con afectación moderada por SARS-CoV-2, el tratamiento con dosis terapéuticas de heparina aumenta la probabilidad de supervivencia al alta hospitalaria.
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105911#.YRIrGAF6Kss.twitter
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