Las matemáticas enseñan a atacar el cáncer de manera más eficiente
Una combinación de fármacos podría evitar que los tumores se hagan resistentes, según nuevos modelos computacionales
En teoría, las matemáticas no tienen mucho que ver con el cáncer, pero modelos matemáticos han revelado que, para que los tratamientos contra esta enfermedad resulten eficientes, deben constar de más de un fármaco. Una combinación de medicamentos –adaptada a la genética de cada enfermo- podría evitar que los tumores desarrollaran resistencia. Terapias dirigidas que tengan en cuenta este factor podrían ser mucho más eficientes en el control de la enfermedad, aseguran los autores del estudio. Por Yaiza Martínez.
Martin Nowak (izquierda) e Ivana Bozic. Imagen: Stephanie Mitchell/Harvard Staff Photographer. Fuente: Universidad de Harvard (Harvardgazette).
Una nueva investigación llevada a cabo por científicos de laUniversidad de Harvard (EEUU) con modelos matemáticos ha revelado un plan de ataque alternativo –y potencialmente más eficiente- contra el cáncer.
El plan ha aparecido descrito en un artículo publicado en la revistaeLife. Los autores de la investigación han sido Martin Nowak, profesor de matemáticas y biología y director del Program for Evolutionary Dynamics de dicha universidad, y la matemático Ivana Bozic.
Según publica la Harvardgazette, en su trabajo, los científicos demostraron matemáticamente que la combinación de dos fármacos aplicados en una "terapia dirigida” (un enfoque de tratamiento diseñado para interrumpir la capacidad del cáncer para crecer y expandirse) podrían curar eficazmente casi todos los tipos de cáncer.
Aunque la investigación en sí no arroja una cura material para el cáncer, Nowak afirma que sí proporciona esperanza tanto para investigadores como para pacientes.
La causa: las matemáticas indican cómo actuar, del mismo modo que “nos permiten calcular la forma de enviar un cohete a la luna”, a pesar de que no indiquen cómo construir el cohete que ha de trasladarte o las medicinas que se deben usar, explica el investigador.
Combinación de fármacos contra la resistencia
Lo importante de este estudio es que ha constatado que si el paciente presenta “un único punto de mutación en su genoma que puede dar lugar a resistencia a los dos fármacos empleados al mismo tiempo, no hay posibilidad de cura”.
Por esa razón, indica que, para tratar la enfermedad, “habría que tener combinaciones –de medicamentos- tales que no se produzca superposición alguna entre ambos fármacos ".
Otra cuestión importante, según Nowak, es que las matemáticas muestran que para que la combinación de los medicamentos funcione, éstos deben suministrarse simultáneamente, una idea que va en contra de la forma en que muchos especialistas tratan el cáncer hoy día.
El matemático asegura que el modelo matemático creado “demuestra que si no se dan los medicamentos al mismo tiempo, el fracaso del tratamiento puede estar garantizado."
Eludir las mutaciones
Para determinar si una combinación de dos medicamentos funcionaría, Nowak y Bozic recurrieron a un amplio conjunto de datos proporcionado por médicos del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York, que mostraban cómo respondían los pacientes a terapias de un solo fármaco.
Con ellos, crearon modelos informáticos sobre el funcionamiento de tratamientos multi-fármacos. Además, usando los modelos, trataron a una serie de “pacientes virtuales” para determinar cómo la enfermedad reaccionaría a una multiterapia química.
Nowak explica que “sabíamos que, para un solo fármaco, hay entre 10 y 100 puntos del genoma que, si mutan, pueden generar resistencia. Así que el primer parámetro que utilizamos cuando hicimos nuestros cálculos fue que el primer medicamento pudiera ser neutralizado por posibles mutaciones. Y que el segundo fármaco también pudiera serlo, por entre 10 y 100 mutaciones”.
“Si cualquiera de estas mutaciones fueran las mismas para ambos fármacos, entonces sería un desastre: una sola mutación podría eliminar la eficacia de los dos medicamentos. Esto supone que hay que desarrollar fármacos que obliguen al cáncer a dar dos pasos independientes (de resistencia). Si lo conseguimos, tendríamos una buena oportunidad de contener la enfermedad”, continúa el investigador.
El plan ha aparecido descrito en un artículo publicado en la revistaeLife. Los autores de la investigación han sido Martin Nowak, profesor de matemáticas y biología y director del Program for Evolutionary Dynamics de dicha universidad, y la matemático Ivana Bozic.
Según publica la Harvardgazette, en su trabajo, los científicos demostraron matemáticamente que la combinación de dos fármacos aplicados en una "terapia dirigida” (un enfoque de tratamiento diseñado para interrumpir la capacidad del cáncer para crecer y expandirse) podrían curar eficazmente casi todos los tipos de cáncer.
Aunque la investigación en sí no arroja una cura material para el cáncer, Nowak afirma que sí proporciona esperanza tanto para investigadores como para pacientes.
La causa: las matemáticas indican cómo actuar, del mismo modo que “nos permiten calcular la forma de enviar un cohete a la luna”, a pesar de que no indiquen cómo construir el cohete que ha de trasladarte o las medicinas que se deben usar, explica el investigador.
Combinación de fármacos contra la resistencia
Lo importante de este estudio es que ha constatado que si el paciente presenta “un único punto de mutación en su genoma que puede dar lugar a resistencia a los dos fármacos empleados al mismo tiempo, no hay posibilidad de cura”.
Por esa razón, indica que, para tratar la enfermedad, “habría que tener combinaciones –de medicamentos- tales que no se produzca superposición alguna entre ambos fármacos ".
Otra cuestión importante, según Nowak, es que las matemáticas muestran que para que la combinación de los medicamentos funcione, éstos deben suministrarse simultáneamente, una idea que va en contra de la forma en que muchos especialistas tratan el cáncer hoy día.
El matemático asegura que el modelo matemático creado “demuestra que si no se dan los medicamentos al mismo tiempo, el fracaso del tratamiento puede estar garantizado."
Eludir las mutaciones
Para determinar si una combinación de dos medicamentos funcionaría, Nowak y Bozic recurrieron a un amplio conjunto de datos proporcionado por médicos del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York, que mostraban cómo respondían los pacientes a terapias de un solo fármaco.
Con ellos, crearon modelos informáticos sobre el funcionamiento de tratamientos multi-fármacos. Además, usando los modelos, trataron a una serie de “pacientes virtuales” para determinar cómo la enfermedad reaccionaría a una multiterapia química.
Nowak explica que “sabíamos que, para un solo fármaco, hay entre 10 y 100 puntos del genoma que, si mutan, pueden generar resistencia. Así que el primer parámetro que utilizamos cuando hicimos nuestros cálculos fue que el primer medicamento pudiera ser neutralizado por posibles mutaciones. Y que el segundo fármaco también pudiera serlo, por entre 10 y 100 mutaciones”.
“Si cualquiera de estas mutaciones fueran las mismas para ambos fármacos, entonces sería un desastre: una sola mutación podría eliminar la eficacia de los dos medicamentos. Esto supone que hay que desarrollar fármacos que obliguen al cáncer a dar dos pasos independientes (de resistencia). Si lo conseguimos, tendríamos una buena oportunidad de contener la enfermedad”, continúa el investigador.
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Medicamentos adaptados a la genética individual
El truco ahora radica en desarrollar esos medicamentos no vulnerables a la misma mutación.
Ello requeriría que cada tratamiento se adapte al paciente, esto es, tenga en cuenta la composición genética del cáncer de cada enfermo.
Según los investigadores, ya hay compañías farmacéuticas que han explorado estrategias contra el cáncer, incluyendo el uso de diferentes medicamentos para atacar las diversas vías de desarrollo de la enfermedad.
Si se contara con un total, por ejemplo, de 100 medicamentos distintos, las combinaciones posibles entre ellos serían 10.000, ajustadas a cada paciente. Si esto se hace, es posible que, dentro de unos 50 años “se eviten muchas muertes por cáncer", asegura Nowak.
Mejorar la terapia dirigida
Ya en un estudio anterior, Nowak y sus colaboradores demostraron la importancia de la utilización de diferentes medicamentos en el tratamiento del cáncer con “terapia dirigida”, un tipo de tratamiento que bloquea el crecimiento y la diseminación del cáncer, al interferir con moléculas específicas implicadas en el crecimiento y avance de los tumores.
Sin embargo, aunque temporalmente eficaz, la terapia dirigida con un solo fármaco tiende al fracaso, porque el cáncer acaba por desarrollar resistencia al tratamiento, afirman los investigadores.
En concreto, en 2012, Martin Nowak y sus colaboradores publicaron un artículo en Nature, en el que se detallaba cómo emerge la resistencia a las terapias dirigidas en los cánceres colorrectales, y en el que se describía un enfoque alternativo, de múltiples fármacos, para el tratamiento de esta enfermedad.
En un artículo publicado entonces en la Harvardgazette al respecto, Nowak señaló que, a pesar de su utilidad, las terapias dirigidas aún distan mucho de ser perfectas, en especial porque su eficacia “sólo dura unos meses, antes de que el cáncer desarrolle resistencia a los medicamentos”.
En este otro trabajo, los científicos analizaron la capacidad un gen denominado oncogén K-ras para desarrollar resistencia al tratamiento contra el cáncer de colon. Sus modelos matemáticos sirvieron para describir el crecimiento exponencial del cáncer y determinar si la mutación que dio lugar a resistencia a los medicamentos era pre-existente o si se produjo después del inicio del tratamiento.
"Al observar los resultados matemáticamente, fuimos capaces de determinar de manera concluyente que la resistencia ya estaba allí, por lo que la terapia estaba condenada desde el principio", aseguraron los investigadores. Por tanto, las matemáticas podrían prever el éxito o el fracaso de una terapia, así como ayudar a definir la estrategia a seguir para favorecer su éxito.
En 1995, Nowak participó en otro estudio, también publicado en Nature, en el que se analizó la rápida evolución de la resistencia a los medicamentos contra el virus del SIDA. El resultado de ese trabajo, según el investigador, fue el desarrollo de un cocktail de medicamentos que muchos pacientes con VIH utilizan para controlar su enfermedad.
Por todo, el matemático se muestra optimista: "Hace cien años, muchas personas morían a causa de las infecciones bacterianas, que ahora se pueden curar. Hoy en día, muchas personas mueren de cáncer, y no se les puede ayudar, pero creo que una vez que tengamos estas terapias dirigidas, podremos ayudar a muchas personas - tal vez no a todo el mundo - pero sí a muchas personas”.
El truco ahora radica en desarrollar esos medicamentos no vulnerables a la misma mutación.
Ello requeriría que cada tratamiento se adapte al paciente, esto es, tenga en cuenta la composición genética del cáncer de cada enfermo.
Según los investigadores, ya hay compañías farmacéuticas que han explorado estrategias contra el cáncer, incluyendo el uso de diferentes medicamentos para atacar las diversas vías de desarrollo de la enfermedad.
Si se contara con un total, por ejemplo, de 100 medicamentos distintos, las combinaciones posibles entre ellos serían 10.000, ajustadas a cada paciente. Si esto se hace, es posible que, dentro de unos 50 años “se eviten muchas muertes por cáncer", asegura Nowak.
Mejorar la terapia dirigida
Ya en un estudio anterior, Nowak y sus colaboradores demostraron la importancia de la utilización de diferentes medicamentos en el tratamiento del cáncer con “terapia dirigida”, un tipo de tratamiento que bloquea el crecimiento y la diseminación del cáncer, al interferir con moléculas específicas implicadas en el crecimiento y avance de los tumores.
Sin embargo, aunque temporalmente eficaz, la terapia dirigida con un solo fármaco tiende al fracaso, porque el cáncer acaba por desarrollar resistencia al tratamiento, afirman los investigadores.
En concreto, en 2012, Martin Nowak y sus colaboradores publicaron un artículo en Nature, en el que se detallaba cómo emerge la resistencia a las terapias dirigidas en los cánceres colorrectales, y en el que se describía un enfoque alternativo, de múltiples fármacos, para el tratamiento de esta enfermedad.
En un artículo publicado entonces en la Harvardgazette al respecto, Nowak señaló que, a pesar de su utilidad, las terapias dirigidas aún distan mucho de ser perfectas, en especial porque su eficacia “sólo dura unos meses, antes de que el cáncer desarrolle resistencia a los medicamentos”.
En este otro trabajo, los científicos analizaron la capacidad un gen denominado oncogén K-ras para desarrollar resistencia al tratamiento contra el cáncer de colon. Sus modelos matemáticos sirvieron para describir el crecimiento exponencial del cáncer y determinar si la mutación que dio lugar a resistencia a los medicamentos era pre-existente o si se produjo después del inicio del tratamiento.
"Al observar los resultados matemáticamente, fuimos capaces de determinar de manera concluyente que la resistencia ya estaba allí, por lo que la terapia estaba condenada desde el principio", aseguraron los investigadores. Por tanto, las matemáticas podrían prever el éxito o el fracaso de una terapia, así como ayudar a definir la estrategia a seguir para favorecer su éxito.
En 1995, Nowak participó en otro estudio, también publicado en Nature, en el que se analizó la rápida evolución de la resistencia a los medicamentos contra el virus del SIDA. El resultado de ese trabajo, según el investigador, fue el desarrollo de un cocktail de medicamentos que muchos pacientes con VIH utilizan para controlar su enfermedad.
Por todo, el matemático se muestra optimista: "Hace cien años, muchas personas morían a causa de las infecciones bacterianas, que ahora se pueden curar. Hoy en día, muchas personas mueren de cáncer, y no se les puede ayudar, pero creo que una vez que tengamos estas terapias dirigidas, podremos ayudar a muchas personas - tal vez no a todo el mundo - pero sí a muchas personas”.
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Lo que realmente se necesita es estudiar las fases iniciales del cancer incluso considerando las fases preinvasivas, definir el conjunto de alteraciones moleculares basicas en esta fase, y ponerse a desarrollar estrategias preventivas y de tratamiento de estas fases iniciales cuando el cancer es aun curable. Y esto practicamente nadie lo hace, aunque la reciente tendencia a desarrollar el concepto de Medicina de Precision con esta finalidad puede aportar cierto grado de esperanza en un futuro mejor, que, sin duda, tambien incluira estos necesarios modelos matematicos. Pero la casa no se puede empezar a construir por el tejado, como se esta haciendo ahora.
Xavier F.
Referencias bibliográficas:
Sebastian Bonhoeffer, Edward C. Holmes y Martin A. Nowak. Causes of HIV diversity. Nature (1995). DOI: 10.1038/376125a0.
Luis A. Diaz Jr, Richard T. Williams, Jian Wu, Isaac Kinde, J. Randolph Hecht, Jordan Berlin, Benjamin Allen, Ivana Bozic, Johannes G. Reiter, Martin A. Nowak, Kenneth W. Kinzler, Kelly S. Oliner y Bert Vogelstein. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers. Nature (2012). DOI: 10.1038/nature11219.
Ivana Bozic, Johannes G Reiter, Benjamin Allen, Tibor Antal, Krishnendu Chatterjee, Preya Shah, Yo Sup Moon, Amin Yaqubie, Nicole Kelly, Dung T Le, Evan J Lipson, Paul B Chapman, Luis A Diaz, Bert Vogelstein, Martin A Nowak. Evolutionary dynamics of cancer in response to targeted combination therapy. eLife (2013). DOI:10.7554/eLife.00747.001.
Sebastian Bonhoeffer, Edward C. Holmes y Martin A. Nowak. Causes of HIV diversity. Nature (1995). DOI: 10.1038/376125a0.
Luis A. Diaz Jr, Richard T. Williams, Jian Wu, Isaac Kinde, J. Randolph Hecht, Jordan Berlin, Benjamin Allen, Ivana Bozic, Johannes G. Reiter, Martin A. Nowak, Kenneth W. Kinzler, Kelly S. Oliner y Bert Vogelstein. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers. Nature (2012). DOI: 10.1038/nature11219.
Ivana Bozic, Johannes G Reiter, Benjamin Allen, Tibor Antal, Krishnendu Chatterjee, Preya Shah, Yo Sup Moon, Amin Yaqubie, Nicole Kelly, Dung T Le, Evan J Lipson, Paul B Chapman, Luis A Diaz, Bert Vogelstein, Martin A Nowak. Evolutionary dynamics of cancer in response to targeted combination therapy. eLife (2013). DOI:10.7554/eLife.00747.001.
