El científico que ‘resucita’ moléculas de neandertales para encontrar nuevos antibióticos
El grupo del español César de la Fuente en la Universidad de Pensilvania recrea material biológico humano extinguido a partir de la inteligencia artificial
“En 10 o 20 años estaremos muriendo por infecciones de bacterias resistentes a los antibióticos”, afirma la genetista Edith Heard. La Organización Mundial de la Salud (OMS) lleva años alertando sobre la plaga de microorganismos que eluden a los fármacos existentes y matarán cada año a 10 millones de personas en todo el mundo, más de los que fallecen por cáncer. En esta batalla de dimensiones gigantescas anda César de la Fuente, premio Princesa de Girona de investigación científica y profesor de bioingeniería en la Universidad de Pensilvania (EE UU). Sus armas son la inteligencia artificial y la experiencia de su equipo de investigación, Machine Biology, capaz de detectar miles de moléculas con potencial antibacteriano. Las buscan en compuestos naturales, como el veneno de las avispas, o en el mapa general de proteínas del cuerpo. Y, ahora, en nuestros ancestros neandertales y denisovanos, que le han servido para “resucitar” moléculas perdidas por el Homo sapiens en su evolución.
En el cuerpo hay más células bacterianas que humanas. Entre las aptitudes más relevantes de las bacterias, los organismos más abundantes del planeta y responsables desde generar la placa dental hasta de mantener la fertilidad de la tierra, está su capacidad de desarrollar resistencias a los antibióticos. Y de este modo, convertirse en una amenaza para millones de personas.
El equipo de De la Fuente rebusca compuestos para responder a este desafío. Lo ha hecho en el proteoma, el conjunto completo de proteínas en el cuerpo, donde ha descubierto 2.603 péptidos (moléculas formadas por aminoácidos) con funciones biológicas no relacionadas con el sistema inmunológico y que, sin embargo, poseen actividad antiinfecciosa.
De la Fuente, coruñés de 37 años, incluido en la lista de los 50 españoles más galardonados y distinguido entre los mejores investigadores por la Sociedad Estadounidense de Química y el Instituto de Tecnología de Massacuhssets, explica cómo se han fijado en lo que denomina desextinción, la recuperación de compuestos del pasado que ya no existen. “Habíamos desarrollado un algoritmo para explorar el proteoma humano como una fuente de antibióticos y encontramos muchas de esas secuencias que llamamos péptidos encriptados. Eso nos llevó a pensar que estas secuencias se habían producido a lo largo de la evolución y cumplían un papel en el sistema inmune para defendernos de agentes invasores o infecciosos como las bacterias”, explica el científico. “Entonces decidimos investigar el proteoma de nuestros antepasados más cercanos, que son los neandertales y los denisovanos”, añade.
El proteoma base era público gracias a las investigaciones sobre ADN ancestral que culminaron el pasado año con el Nobel a Svante Pääbo por desvelar la genética de humanos extintos. “Lo que hicimos”, detalla el investigador español, “fue desarrollar un algoritmo para explorar estos datos, esos proteomas humanos para ver si podíamos encontrar antibióticos codificados en las proteínas”.
De la Fuente explica que es una idea inspirada por Parque Jurásico. “El concepto de la película era traer de vuelta a la vida organismos enteros: dinosaurios. Pero eso tiene muchos problemas éticos, ecológicos y técnicos. Hoy no tenemos suficiente información genómica como para resucitar un dinosaurio. A nosotros se nos ocurrió el concepto de desextinción molecular: en vez de un organismo entero, intentar traer de vuelta a la vida moléculas del pasado para hacer frente a problemas del presente, como la resistencia a los antibióticos”.
A nosotros se nos ocurrió el concepto de desextinción molecular: en vez de un organismo entero, intentar traer de vuelta a la vida moléculas del pasado para hacer frente a problemas del presenteCésar de la Fuente, biotecnólogo de la Universidad de Pensilvania
La investigación, publicada en Cell Host & Microbe y reseñado por Nature, emplea información genómica y proteómica de ADN mitocondrial para hallar, con la ayuda del algoritmo diseñado por el equipo y con la aplicación de inteligencia artificial, moléculas que podían ser potenciales antibióticos.
“El momento más fascinante”, relata De la Fuente, “fue cuando hicimos la resurrección de estas moléculas usando un método que se llama síntesis química en fase sólida”. “A partir del código que nos da el ordenador sobre aminoácidos con capacidad antibiótica, hacemos que las máquinas los sinteticen químicamente”, añade.
La verificación experimental llegó cuando expusieron sus moléculas resucitadas (cuatro péptidos de Homo sapiens, uno de Homo neanderthalensis y uno de denisovano) en placas de Petri (recipientes de laboratorio) y en ratones afectados por la bacteria Acinetobacter baumannii, una causa común de infecciones hospitalarias. Los seis mostraron efectos positivos en distinta medida, alguno con una eficacia similar a la de antibióticos convencionales actuales.
“Las dosis utilizadas fueron extremadamente altas, pero la idea es interesante”, matiza para Nature Nathanael Gray, biólogo químico de la Universidad de Stanford en California y ajeno a la investigación. Gray duda de un efecto inmediato en el desarrollo de fármacos a partir de compuestos extintos.
Sin embargo, De la Fuente cree que el objetivo de la investigación no es solo encontrar nuevos antibióticos, sino “la nueva manera de pensar en cómo descubrir nuevas moléculas usando información de organismos extintos”. “La desextinción molecular nos puede ayudar a abrir nuevos espacios que no habíamos explorado anteriormente y esto quiere decir que, quizás, podamos encontrar una biología de nuestros antepasados con la que aprender más sobre nosotros mismos y sobre el potencial de algunas moléculas”, añade.
Euan Ashley, experto en genómica y salud de precisión de la Universidad de Stanford en California, coincide: “Sumergirse en el genoma humano arcaico es un enfoque interesante y potencialmente útil”.
El equipo del investigador español lleva media década buceando allí donde cree que puede encontrar una nueva arma fundamental para la salud humana: en el pasado y en el presente, en humanos o en otros ámbitos de la naturaleza. Un ejemplo es el hallazgo de material biológico potencialmente beneficioso en el veneno de la avispa solitaria Eumenes micado, una investigación publicada en Cell Reports Physical Science.
“Los venenos son una fuente muy poco explorada de potenciales medicinas o moléculas con funcionalidades interesantes. Llevamos unos años ya mirando en distintos venenos para reprogramarlos y remover o eliminar la toxicidad para aprovechar la capacidad antibiótica”, explica De la Fuente.
La clave es la combinación de las herramientas de inteligencia artificial con la robótica biotecnológica y la experiencia y conocimientos del Machine Biology Group. “Hace un lustro”, añade el científico, “el tiempo medio para descubrir un antibiótico era de tres o seis años. Ahora, en horas o en días, podemos descubrir miles”.
Molecular de-extinction of ancient antimicrobial peptides enabled by machine learning
Highlights
- •Machine learning guides bioinspired prospection for encrypted antimicrobial peptides
- •Modern and extinct human proteins harbor antimicrobial subsequences
- •Archaic encrypted peptides display in vitro and in vivo activities with low host toxicity
- •Paleoproteome mining offers a framework for antibiotic discovery
Summary
A. baumannii in both a skin abscess infection model and a preclinical murine thigh infection model. These results suggest that machine-learning-based encrypted peptide prospection can identify stable, nontoxic peptide antibiotics. Moreover, we establish molecular de-extinction through paleoproteome mining as a framework for antibacterial drug discovery.
Graphical abstract
https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00296-2
AI search of Neanderthal proteins resurrects ‘extinct’ antibiotics
https://www.nature.com/articles/d41586-023-02403-0
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