Mara Dierssen, experta en neurociencia: "El desafío es descifrar cómo surge la actividad mental"
La
neurobióloga, autora de 'La ciencia de la memoria' o 'El cerebro del
artista', participa este jueves en las Nobel Prize Conversations que
organiza la Fundación Ramón Areces.
Señala Mara Dierssen (Santander, 1961) en su libro La ciencia de la memoria (editorial Shackleton) que “la psicología y la neurociencia dedican grandes esfuerzos a desentrañar la naturaleza y el funcionamiento de la memoria y el aprendizaje”.
Dierssen
también, ya sea en el grupo de Neurobiología Celular y de Sistemas del
Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG), o en intervenciones
como la que realizará este jueves en la Fundación Ramón Areces dentro de
una nueva edición de las Nobel Prize Conversations.
Titulado The impossible takes longer (Lo imposible lleva más tiempo) Dierssen participará junto al Nobel de Física George Smoot y la Nobel de Fisiología Katalin Karikó.
“El pensamiento abstracto y la creación artística están asociados a la evolución intelectual de nuestra especie”
“Desde
la comprensión de fenómenos como la gravedad cuántica, la teoría del
todo o la materia oscura y la energía oscura hasta la cura de
enfermedades complejas como el cáncer, el Azheimer o enfermedades genéticas
son problemas que parecen imposibles de resolver con el conocimiento y
la tecnología actuales. Sin embargo, con suficiente tiempo y esfuerzo,
pueden llegar a ser comprensibles”, explica Dierssen, autoridad mundial
también sobre el Síndrome de Down.
Pregunta. ¿Cree que la neurociencia ha tenido un impulso especial en las últimas décadas?
Respuesta.
Ciertamente. Este progreso puede atribuirse a una serie de avances
tecnológicos en el desarrollo y la mejora de técnicas de neuroimagen, la
electroencefalografía, la estimulación magnética
transcraneal o incluso técnicas como la optogenética, que permiten
observar y manipular la actividad cerebral en tiempo real. A esto se
suman los avances en genómica y técnicas de edición genética como el
CRISPR. El uso de modelos computacionales y simulaciones nos están
permitiendo probar hipótesis y analizar datos a una escala que no sería
posible con experimentos tradicionales.
P. ¿Es la neurobiología el camino más corto para entender completamente el funcionamiento del cerebro?
R. Aun reconociendo la importancia fundamental del sustrato biológico,
es evidente que la mente posee propiedades que requieren una
comprensión multidisciplinar y hemos de entenderla como el resultado de
factores psicológicos, sociales y culturales.
P. ¿Cómo explicaría el impulso biológico del arte?
R.
El desarrollo del pensamiento abstracto y la creación artística sin
fines utilitarios en los humanos está asociado a la evolución
intelectual de nuestra especie. El cerebro humano ha desarrollado una
gran capacidad de adaptarse al entorno, permitiéndonos independizarnos
en cierta medida de las leyes evolutivas clásicas, si bien ello nos hace
depender mucho de los estímulos externos para adquirir
conocimiento. Este conocimiento necesita transmitirse a través de la
cultura, un fenómeno derivado del agrupamiento social. Así, soportes
como la escritura, el dibujo y la música constituyen una representación
interpretativa del mundo, un almacén de memoria y una herramienta de
transmisión de conocimiento.
P. ¿Qué le han enseñado sus investigaciones sobre el síndrome de Down?
R.
He aprendido que las limitaciones que asumimos que tienen en realidad
son mucho menores de lo que pensamos y que en muchas ocasiones son fruto
de nuestros propios prejuicios y estereotipos. Pero
quizá lo que más me ha llamado la atención es la gran sensibilidad de
estas personas, su inteligencia emocional y su enorme entusiasmo.
P.
Volviendo al encuentro de la Fundación Ramón Areces, ¿qué estrategias
debe seguir el científico para dar con un hallazgo importante?
R.
No existen estrategias más allá de una buena pregunta, comprender lo
que se sabe y lo que queda por descubrir, escoger bien la manera de
abordar la pregunta, discutir mucho para intercambiar ideas, y respetar
los principios de integridad científica. La constancia y
el tesón indudablemente son clave para alcanzar nuestros objetivos,
como lo es la resiliencia y la tolerancia a la frustración.
P. ¿Qué piensa del trabajo en equipo? ¿La investigación futura será multidisciplinar o no será?
R.
La ciencia actual es ya multidisciplinar y sigue avanzando en esa
dirección. Cada vez más, los desafíos complejos que afronta la ciencia
requieren enfoques que integren múltiples disciplinas. Esto no está
exento de problemas. Las disciplinas a menudo tienen su propio lenguaje
y sus propias metodologías y enfoques conceptuales. Esto puede
dificultar la comunicación efectiva entre investigadores de diferentes
campos. Tiene que haber una buena idea y un sentido detrás de la
interdisciplinariedad.
P. ”Somos nuestra memoria, somos ese quimérico museo de formas inconstantes”. ¿Qué demostraba Borges con esta intuición?
R.
Borges a menudo exploraba temas relacionados con la memoria, el tiempo,
y la identidad, y esta cita encapsula varias de sus ideas clave. Nos
sugiere que la memoria es lo que nos define, pero, al mismo tiempo,
reconoce su fragilidad y mutabilidad, planteando
cuestiones sobre la naturaleza de la realidad y nuestra percepción de
ella. La referencia a lo “quimérico” implica que nuestra memoria es
ilusoria y en constante transformación, lo cual puede distorsionar la
realidad. Y, de hecho, sabemos que la memoria no es una réplica exacta
de nuestras experiencias, sino una construcción subjetiva y que cada vez
que traemos un recuerdo al plano consciente de alguna manera lo
“reinventamos”.
P. ¿Cuál es su desafío científico? ¿Qué preguntas se sigue haciendo?
R. Descifrar los códigos cerebrales,
cómo del complejo entramado celular y molecular que es nuestro cerebro
puede surgir la actividad mental. Y, más alcanzable, seguir estudiando
cómo funcionan las redes neuronales y los circuitos cerebrales en la
formación, consolidación y recuperación de recuerdos. Me interesan mucho
los mecanismos diferenciales entre memorias fugaces y duraderas. ¿Qué
mecanismos subyacen a la persistencia de la memoria? ¿Es tal
persistencia real, conociendo la labilidad de la memoria? ¿Dónde están
esos recuerdos?
Más allá del 'corta-pega' genético: llega una nueva técnica de edición del ADN que utiliza 'puentes' de ARN
La nueva herramienta podría mejorar las limitaciones de CRISPR/Cas9,
como las dificultades para modificar largas secuencias de ADN
Hace poco más de 30 años, Francis Mojica
hizo un descubrimiento revolucionario, aunque no lo pareciera a primera
vista. Este biólogo español estaba empeñado en investigar cómo era
posible que algunas bacterias pudieran sobrevivir en las inhóspitas
Salinas de Santa Pola (Alicante). Logró averiguarlo. Y ese hallazgo
abrió la puerta a un campo mucho más grande: el de la edición genética.
El también llamado 'corta-pega' genético fue la primera técnica de edición del ADN, una herramienta que ha cambiado el pronóstico de distintos trastornos, como la enfermedad de células falciformes y que ha ido mejorándose progresivamente. Este miércoles, la revista Nature,
publica los detalles de un nuevo salto en esa evolución tecnológica. Se
trata de una nueva técnica que permite la inserción, eliminación o
inversión de largas secuencias de ADN en posiciones específicas del
genoma.
La herramienta, desarrollada por el equipo de Patrick D. Hsu,
de la Universidad de Berkeley en California (EEUU), no se basa en un
'corta-pega' genético, sino en una recombinación programable dirigida
por una pequeña molécula de ARN, que actúa como 'puente'. El abordaje,
aseguran sus creadores, podría proporcionar una forma más sencilla de
llevar a cabo la edición genética. Los científicos detallan los
pormenores de su desarrollo en dos artículos publicados en Nature.
"Cuando
pensábamos que ya nada más podría asombrarnos tras conocer las
diferentes versiones de las herramientas CRISPR viene el laboratorio de
Hsu y nos asombra de nuevo describiendo un nuevo sistema de modificación
genética de ADN que anuncia resolver las limitaciones de las CRISPR",
señala al respecto de la nueva herramienta Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).
Las
tijeras CRISPR son muy útiles para inactivar genes y las técnicas de
segunda y tercera generación de esta herramienta han permitido avanzar
en distintos tipos de edición de secuencias pequeñas de ADN, subraya el
investigador español, "pero para las grandes alteraciones en los
cromosomas, como inserciones, deleciones e inversiones de gran tamaño no
nos servían las CRISPR, no permitían obtener resultados de forma controlada y con una eficacia significativa", aclara.
Este nuevo sistema, en cambio, sí podría superar ese escollo.
La
nueva herramienta se basa en elementos móviles del genoma, elementos
que son capaces de saltar de un sitio a otro en el ADN. La técnica
consigue controlarlos y dirigirlos a dianas específicas, para provocar
una edición predeterminada. En concreto, el abordaje genera
recombinasas, enzimas claves para la recombinación genética que, se
actúan de forma programada en lugares específicos del genoma gracias a
la guía que le proporciona una molécula de ARN, denominada ARN 'puente'.
En experimentos con la bacteria Escherichia coli,
el equipo ha demostrado una eficiencia de inserción de la técnica de
más del 60% con una especificidad del 94% en cuanto a la correcta
localización genómica.
"El
laboratorio de Marc Güell propuso en 2021 su sistema FiCAT que combina
una nucleasa del sistema CRISPR-Cas y una transposasa, la proteína que
permite a los transposones, elementos genéticos móviles, 'saltar' a otro
sitio del genoma para movilizar segmentos largos de ADN, aunque dejando
marca a ambos lados del segmento insertado. Ahora Hsu usa otra familia
de elementos móviles llamados IS -por inserción de secuencias- que
codifican una pequeña recombinasa y una también pequeña molécula de ADN-
denominada ARN puente- que contiene las secuencias complementarias a
los fragmentos de ADN de salida y de llegada, que pueden sustituirse a
voluntad, siendo por ello capaz de insertar, delecionar e invertir fragmentos específicos y relativamente grandes de ADN de forma eficaz y relativamente segura", explica Montoliu.
El
científico destaca que se trata de "un sistema muy compacto y con gran
potencial", si bien "todavía asociado a un porcentaje nada desdeñable de
modificaciones en otros lugares parecidos del genoma y con una eficacia
variable que seguramente deberán optimiza en futuros proyectos".
Una
limitación importante del estudio, continúa, "es que los experimentos
solamente se han hecho en bacterias. Ignoramos si va a funcionar en
células humanas, aunque todo parece indicar que debería hacerlo",
concluye.
Una nueva técnica abre la puerta a la edición a gran escala del ADN para curar enfermedades
La
herramienta ofrece la posibilidad de modificar regiones mayores del
genoma con menor riesgo de efectos secundarios, pero por el momento solo
se ha probado en bacterias
La edición genética
permite reescribir el genoma de una persona para corregir errores que
producen enfermedades. Es lo que se ha logrado con la anemia falciforme,
una dolencia provocada por una mutación que hace que los glóbulos rojos
tengan forma de hoz en lugar de la redonda habitual. Esa deformación
impide que circulen bien por los vasos sanguíneos, provocando fuertes
dolores y muerte prematura. En diciembre de 2023, EE UU aprobó el primer tratamiento para esta enfermedad hereditaria realizado con el sistema de edición CRISPR.
Esas tijeras moleculares permiten sustituir el gen defectuoso que
produce la hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno en la
sangre, por uno que funciona correctamente.
Esta
tecnología ya tiene aplicaciones, desde las enfermedades genéticas
hereditarias a la inmunoterapia del cáncer, pero presenta algunos
problemas de precisión, como el corte de secuencias no deseadas,
parecidas al objetivo que se quiere eliminar, o la liberación de trozos
de ADN cortados que produzcan una respuesta inmune dañina para el
paciente o inestabilidad genómica. Este miércoles, la revista Naturepublicados artículos
en los que se describe un nuevo mecanismo de edición genética
potencialmente más preciso y con la capacidad para introducir largas
secuencias de ADN en lugares específicos del genoma.
Los investigadores han utilizado la capacidad de lo que se conoce como genes saltarines
(o elementos genéticos transponibles), elementos móviles que pueden ir a
distintas partes del genoma de la célula o incluso de otros
microorganismos y desempeñan un papel esencial en la evolución y la
adaptación de los seres vivos. Para sus saltos por el genoma, estos
elementos se sirven de unas enzimas, las recombinasas, que construyen un
puente de ARN entre el ADN de origen y el del lugar donde se va a
insertar.
Según explican los autores, de varias
instituciones académicas y universidades que incluyen las de Berkeley y
Stanford (EE UU) y la de Tokio (Japón), estos puentes son reprogramables
y sirven para elegir el lugar específico en el que se pretende insertar
el trozo de ADN deseado. Esta versatilidad permitiría, por ejemplo,
llevar una copia funcional de un gen para sustituir uno defectuoso que
esté causando una enfermedad, como sucede en el caso de la anemia
falciforme. En uno de los trabajos, los autores fueron capaces de llevar
un gen a una región del genoma de la bacteria Escherichia Coli con una precisión del 94% y con una eficiencia de inserción del 60%.
Utilizando este mecanismo, un equipo liderado por Patrick Hsu, del Arc Institute,
en Palo Alto (EE UU), demostró que las recombinasas se podían programar
para invertir, cortar o insertar secuencias de ADN personalizadas en
regiones específicas del genoma de la E. coli, el modelo elegido
para probar la técnica. Además, los investigadores identificaron otros
puentes de ARN en otros elementos transponibles, algo que sugiere que
existen varias enzimas que serían útiles como herramientas de edición
genética.
Hsu explica que los puentes de ARN “ofrecen la
capacidad única de reconocer y manipular simultáneamente dos secuencias
de ADN para la inserción, escisión o inversión en un solo paso, abriendo
nuevas posibilidades que no son fácilmente alcanzables con los sistemas CRISPR actuales”.
“CRISPR requiere la reparación del ADN celular después de hacer un
corte, mientras que la “edición de puente” puede realizar la
recombinación de ADN sin necesitar los mecanismos de reparación del ADN
celular”, continúa el investigador, de la Universidad de California en
Berkeley. “Esto podría llevar potencialmente a resultados de edición
genética más seguros, porque los cortes de CRISPR pueden provocar
grandes eliminaciones o translocaciones no deseadas en el sitio de
corte”, concluye.
Lluís Montoliu,
investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC que no ha
participado en el estudio, coincide en la utilidad que puede tener la
nueva técnica para ir más allá del CRISPR y modificar regiones mayores
del genoma de forma más segura, algo que incrementa el potencial
terapéutico. “El laboratorio de Hsu describe un nuevo sistema de
modificación genética de ADN que permite solventar las carencias de los
sistemas CRISPR-Cas, muy útiles para inactivar genes por mutación o para
cambiar o insertar/delecionar pocos nucleótidos (letras) del genoma
pero netamente ineficaces para sustentar, a nivel clínico, la inserción,
deleción o inversión de grandes secuencias de ADN, que suelen estar
presentes, como alteraciones cromosómicas, en muchas enfermedades de
origen genético”, indica.
Como limitaciones, Montoliu
apunta a que el sistema aún está “asociado a modificaciones en otros
lugares parecidos del genoma y con una eficacia variable, entre un 5% y
un 99%, con un rango muy amplio de respuesta”, aunque cree que
“seguramente mejorará con la optimización futura del sistema”. Además,
recuerda que “los experimentos solamente se reportan en bacterias y no
sabemos si va a funcionar en células de mamíferos”.
“Si el cáncer no fuera una enfermedad, sería el mejor sistema para estudiar la evolución”
Arkaitz Carracedo, investigador
El experto dirige un grupo de investigación en el
instituto CIC bioGUNE de Bizkaia, centrado en el estudio del metabolismo
de los tumores y en por qué las células cancerosas se comportan como lo
hacen
Arkatiz Carracedo (Bilbao, 44 años) no ha parado de hacerse
preguntas desde que decidió dedicarse a investigar el cáncer. Estudió
biología sanitaria en Madrid, donde un profesor le animó a seguir el
camino de la investigación y, en concreto, a intentar etender por qué las células tumorales actúan como lo hacen. Esa y otras preguntas le llevaron, primero, al Hospital Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York
y, después, a liderar su propio equipo en el instituto CIC BioGune, el
centro de biotecnología situado en el Parque Tecnológico de Bizkaia
(País Vasco). El grupo centra su estudio en el metabolismo del cáncer,
en cómo operan las células cancerosas, qué rutas siguen dentro del
organismo y cómo indetificarlas para desarrollar terapias.
Esta investigación le ha llevado a ganar el premio nacional de investigación para jóvenes en Biología en 2022,
el premio Jóvenes Investigadores de Astra Zeneca en la categoría de
Oncología el año pasado, una beca Starting Grant y luego una
Consolidator Grant del Consejo Europeo de Investigación (ERC) o el
premio Ramiro Carregal a Talentos Emergentes en Investigación Oncológica
2024, entre otros reconomientos. Carracedo atiende a EL PAÍS por
videollamada y dice que los investigadores deben ser creativos y estar
abiertos a responder una misma pregunta desde diferentes perspectivas.
“Eso da lugar a investigaciones realmente innovadoras”.
P: ¿Qué es el metabolismo del cáncer?
R: Una
célula normal del organismo, ya desarrollada, desempeña una función
como lo hace un trabajador en una fábrica. El hígado se encarga de
detoxificar, las células de la piel nos protegen, las del intestino
filtran alimentos. Cuando las células, a través de los fallos que
cometen al dividirse o por la acción de agentes externos que puedan
aumentar la tasa de error y las mutaciones, se transforman en células
cancerosas, cambian también su objetivo. Este empieza a ser dividirse,
crecer y sobrevivir.
P: ¿Y esto qué implica?
R: Pensemos
en cómo nos alimentamos en las diferentes fases de nuestra vida. Por
ejemplo, una mujer de 30 años se puede alimentar según si hace deporte o
no hace deporte, o de cuánto se mueva y la actividad física que tenga,
para estar equilibrada. Sin embargo, una mujer embarazada probablemente
esté comiendo lo mismo, quizá un poquito más en cantidad, pero su cuerpo
está dirigiendo los alimentos a unas funciones totalmente distintas,
que son generar biomasa, un nuevo organismo. Las células de cáncer
también cambian su programa. Utilizan el alimento para, entre otras
cosas, generar biomasa, lípidos, membrana, material genético, proteínas.
Todo esto requiere que cambien las rutas por las que los alimentos se
metabolizan.
Los metabolitos, que son las pequeñas
moléculas [que surgen de las rutas metabólicas], sirven para muchas
cosas más. Para remodelar el microambiente tumoral, por ejemplo. Como si
nosotros usásemos el hormigón que tenemos para nuestras paredes en casa
para asfaltar las calles. Van más allá de lo que necesitan para crecer,
y lo utilizan para remodelar el entorno y que esto les ayude a
sobrevivir mejor.
P: ¿Entender cómo funciona el metabolismo tumoral puede ser clave para desarrollar tratamientos?
R: Lo podemos ver en retrospectiva. Hace 100 años, un investigador llamado Otto Warburg descubrió que las células de cáncer utilizan mucho más azúcar que las normales.
Esta es una observación original que, si la cuento, probablemente
alguien dirá: ‘Muy bien, ¿y esto para qué sirve?’ Es lo que se llama
investigación fundamental y la crítica suele ser que sí es conocimiento,
pero ¿cuál es su aplicación? Gracias a esa observación, hoy tenemos una
técnica de imagen que se utiliza en la clínica: inyectan azúcar marcado
específicamente y ven cómo se distribuye en el cuerpo. Las células
cancerosas, como tienen mucha más debilidad por el azúcar, brillan por
encima de los tejidos normales y podemos ver dónde está el cáncer. Esto
es muy importante para ver lesiones de metástasis, por ejemplo.
Todo
lo que entendamos de cómo se alimentan las células tumorales nos puede
servir para la detección del cáncer y de la misma manera, si sabemos qué
carreteras usan las células de cáncer para llevar su mercancía y que
contiene su alimento, podemos usar fármacos para bloquearlo y tener
terapias más eficaces contra el tratamiento de la enfermedad.
P: ¿Y para prevenirlo?
R: Para
prevenirlo tenemos que dar otro salto. Pensamos, bueno, el cáncer crece
y va desarrollando unas herramientas, pero como crece en nuestro cuerpo
está expuesto a todo lo que nuestro cuerpo está expuesto y nuestro
contacto más estrecho con el entorno es la alimentación. Si la
alimentación cambia, si tenemos una alimentación desequilibrada, una
dieta muy alta en grasas que puede dar lugar a obesidad, diabetes,
etcétera, todo esto hace que el cáncer viva en un entorno muy diferente.
Se ha demostrado que estos cambios de hábitos de vida pueden influir
sobre la agresividad que desarrolla la enfermedad.
Tenemos
que entender cómo las células de cáncer se alimentan o cómo utilizan el
metabolismo de una manera más general para mejorar la gestión de la
enfermedad, diagnóstico, tratamiento, pronóstico y, además, cómo
nuestros hábitos de vida influyen sobre el desarrollo y la agresividad
del cáncer y la respuesta a tratamientos para hacer políticas de
prevención.
P: Los factores externos influyen en el metabolismo del cáncer, en esas rutas que utiliza dentro del cuerpo para crecer.
R:
No solo en el metabolismo del cáncer, sino en todo lo que le rodea. Los
factores los conocemos bien, asociados al desarrollo de la enfermedad,
como el tabaco o el alcohol, y cambian, por ejemplo, cómo nuestro
sistema inmune es capaz de defenderse de un cáncer. El sistema inmune
reconoce las células cancerosas y las ataca y las elimina. Por eso, las
personas que tienen una inmunosupresión, ya sea por un fármaco o por un
virus, como el virus del VIH, tienen más propensión a tener cáncer.
Están más expuestos, tienen menos defensas. Todos los factores del
entorno que hagan que nuestro sistema inmune sea más torpe, dan una
ventaja al cáncer.
P: ¿Se ha avanzado en descifrar cómo funcionan las células cancerosas o siguen siendo grandes desconocidas?
R:
Hemos avanzado mucho. Si estuviéramos hablando del antiguo Egipto,
podemos decir que estamos empezando a tener un buen catálogo del idioma y
de la cultura, pero todavía no sabemos exactamente los detalles de cómo
se unen todas las líneas. Tenemos un catálogo de alteraciones que
existen en cáncer a través del abaratamiento y de la implementación de
las tecnologías más avanzadas, como la secuenciación. Pero no sabemos
exactamente cómo anticiparnos a la enfermedad, cómo hacer el diagnóstico
temprano, cómo personalizar el tratamiento para asegurar que los
fármacos seean los que mejor le van a funcionar [a un paciente]. Lo
estamos aprendiendo y cada paso que se da en esta dirección es un salto
cualitativo.
P: ¿En qué punto estamos?
R:
Hace 50 años, uno de cada cuatro pacientes diagnosticados con cáncer no
vivía más de cinco años y hoy la supervivencia a cinco años está en
torno a más del 50%. Ese paso a paso ha tenido un impacto en la
supervivencia del cáncer tremenda, con el avance de las tecnologías, por
ejemplo, que permiten detectar trazas del cáncer en la sangre [lo que
se llama biopsia líquida] o de educar nuestro sistema inmune para que
sea capaz de encontrar el cáncer como un perro sabueso. Todo esto hace
que los cánceres sean más curables, pero seguimos teniendo grandes
retos. Hay cánceres de los que sabemos poco, que se diagnostican tarde o
que no son fácilmente operables: el de pulmón, de páncreas o del
cerebro. Por una razón o por otra, no tenemos todas las herramientas
para dar un avance significativo todavía.
Arkaitz Carracedo, investigador del cáncer en Euskadi en unas fotografías cedidas por él mismo.
P: ¿Cuál cree que es el siguiente gran ito en la investigación contra el cáncer?
R: Hay
diferentes direccines en las que se está avanzando de un modo muy
significativo. Un ejemplo, los tratamientos de precisión, el que las
tecnologías más punteras de secuenciación estén cada vez más al alcance
de los sistemas de salud para que se implementen. Esto nos va a permitir
que la personalización que se hace de los tratamientos vaya más allá de
análisis superficiales o puntuales y que en vez de ver sólo la portada
del libro podamos leer todos los capítulos.
P: ¿Es posible, estudiando las rutas metabólicas del cáncer, entrenar al sistema inmune para que identifique las células tumorales?
R: Primero,
debemos estratificar mejor, esto es, separar mejor a los pacientes.
Luego, entrenar mucho mejor al sistema inmune para que ataque el tumor. Y
esto se está haciendo de diferentes maneras. El cáncer desarrolla
herramientas para hacerse invisible frente al sistema inmune. Los
tratamientos de inmunoterapia lo que hacen es despertar al sistema
inmune para que ataque al tumor. Esto es
algo que ya está en la clínica y que está haciendo que cánceres que
eran intratables, que habían fracasado a todos los regímenes de
tratamiento, estén respondiendo. Pero todavía no sabemos tan bien
quién va a responder y quién no. Sabemos que un tercio de los pacientes
tratados con estos fármacos responden.
Lo que también se
está haciendo es sacar células de la sangre del paciente y, sabiendo qué
características tiene un tumor, alterar esas células para que sean
capaces de identificar el cáncer. Es como darles un GPS de cómo y dónde
está el tumor y volver a inyectarlas en el paciente. Esto es muy
personalizado, pero está teniendo buenos resultados. La última pata es
la biopsia líquida, definir en la sangre marcadores más tempranos del
cáncer, de manera que se pueda hacer este diagnóstico precoz.
P: ¿Considera que es un buen momento para la investigación del cáncer en España?
R: Es
un buen momento porque tenemos una generación con un talento tremendo.
Tenemos una gente súper bien formada, gente joven que viene con ideas
innovadoras y que, a pesar de la pobre financiación que todavía hay con
respecto a otros países, está consiguiendo establecer unas líneas de
investigación muy competitivas. Lo que va a marcar la diferencia es si
esta gente se puede desarrollar en toda su capacidad.
P: ¿Qué hace falta para ello?
R: Una
inversión estratégica a largo plazo, sólida, que piense en generar
conocimiento y que el conocimiento genere innovación. No es generar
innovación directamente. Hay que nutrir la carrera investigadora, que
ahora mismo está sobresimplificada. Es como si tú trabajas para un
periódico y el objetivo de todos tus compañeros fuera ser director del
periódico. Tenemos que tener gente formada y excelente en todos los
desarrollos profesionales. Esto en ciencia todavía no está
suficientemente reforzado.
P: ¿Cuál es la principal pregunta que está intentando responder con su investigación?
R:
Si tuviera que aglomerar todas las preguntas que hacemos en una sola,
sería: ¿cómo consigue la célula del cáncer las herramientas de nuestro
organismo para avanzar a lo largo de la enfermedad? Es como si pensamos
que a cada uno de nosotros nos dieran una herramienta diferente y el
cáncer fuera capaz de entrar en el taller y hacer uso de todas ellas.
Utiliza programas de células embrionarias, de células de la placenta, de
células inmunes. Va pirateando todo el sistema para poder hacerse paso.
Una de las cosas más fascinantes es que si el cáncer no fuera una
enfermedad, sería el mejor sistema experimental para estudiar la
evolución, porque es un ejemplo de cómo la selección natural se va
abriendo paso.
Un gallego lidera un estudio que
descubre en unas horas casi un millón de antibióticos nuevos a través de
la inteligencia artificial
Se
trata de una investigación sin precedentes en la historia de la ciencia.
César de la Fuente, coruñés, y actualmente profesor en la Universidad
de Pensilvania, nos cuenta la importancia de este estudio en la lucha
contra las superbacterias
Ha identificado miles de péptidos con
potencial antimicrobiano en 200 especies desaparecidas hace miles de
años utilizando inteligencia artificial. En pruebas preclínicas han
demostrado una eficacia similar a un tratamiento que se utilizan
actualmente en los hospitales
"La resistencia a los antibióticos y las superbacterias son,
actualmente, de las mayores amenazas a las que se enfrenta la
humanidad". Es lo primero que nos dice el investigador César de la
Fuente. Por ello, avanzar en este campo es la principal misión del
laboratorio que dirige este coruñés de 38 años afincado en EEUU.
"Lo que hemos hecho es analizar toda la materia microbiana que hay en la tierra,
que procede del suelo, los océanos, el intestino humano, es decir, de
absolutamente cualquier parte, utilizando un algoritmo", explica De la
Fuente. "Toda esa información sobre microorganismos que está secuenciada
genéticamente por otros estudios previos, la aprovechamos y la
examinamos utilizando la inteligencia artificial", continúa el
investigador que dirige este estudio publicado en la revista Cell.
900.000 antibióticos en apenas unas horas
Los resultados son absolutamente impresionantes. A través de la IA, este equipo ha podido identificar casi 900.000 moléculas con potencial antibiótico en apenas unas horas.
Si el número impresiona, el tiempo más si cabe. “Hasta ahora podía
llevarnos años identificar 1 o 2 moléculas”, asegura este profesor de la
Universidad de Pensilvania. De esta manera se ha logrado acelerar el
descubrimiento de una forma nunca vista. “No tiene precedentes en la historia de la ciencia”.
Una vez descubiertas estas casi 900.000 moléculas antibióticas, el siguiente paso es llevarlas al laboratorio y ponerse manos a la obra.
Pero, obviamente, dado el volumen, hay que hacerlo poco a poco.
“Elegimos 100 moléculas, las más representativas, y esas son las que
sintetizamos en el laboratorio”, explica el investigador. En este
segundo paso, tocaba demostrar su efectividad contra patógenos
resistentes a los medicamentos. Una vez más, los resultados son más que
esperanzadores.
"Quedan casi un millón para sintetizar"
“El 79% de ellas fueron capaces de matar una bacteria”,
explica el que es uno investigadores más destacados en su ámbito y que
acaba de ingresar en la Real Academia Galega de Farmacia. Los ensayos,
además, se han realizado con las bacterias más peligrosas para nuestra
sociedad.
Y si hasta el momento el estudio es completamente
revolucionario, lo que queda por delante augura muchos más éxitos.
“Quedan casi un millón para sintetizar”, expone el científico, “Nuestro
laboratorio no lo puede hacer solo porque sería demasiado caro y nos
llevaría demasiado tiempo”. ¿Qué significa esto? Pues que los
científicos del mundo disponen ahora de una gran cantidad de material
antibiótico a su disposición listo para ser estudiado. Enhorabuena.
¿Se tomaría un antibiótico procedente de la molécula de un mamut o de un perezoso gigante
extinto hace 8.000 años? Puede que dentro de unos años, quizás no
demasiados, ni siquiera se plantee esta pregunta porque igual es la
única opción que tiene para salvar la vida ante la creciente resistencia
de las superbacterias a los tratamientos convencionales, un auténtico
problema de salud pública que ya causa 1,7 millones de muertes anuales
en el mundo, cifra que podría elevarse a 10 millones en el 2050 si no
aparecen nuevas alternativas.
Resucitar moléculas del pasado ayudados por la inteligencia artificial
para hacer frente a la más que probable emergencia sanitaria del futuro
es la opción que se ha planteado el Machine Biology Group de la
Universidad de Pensilvania dirigido por el investigador gallego César de la Fuente Núñez.
Una alternativa revolucionaria que ensayaron primero en una prueba de
concepto con neandertales y denisovanos, nuestros primos hermanos, y
para la que ahora han redoblado la apuesta en un nuevo campo abierto a
la ciencia que han denominado desextinción molecular. Han explorado todos los organismos extintos conocidos por la ciencia
(extintoma), desde el Pleistoceno al Holoceno, un trabajo que les ha
permitido identificar 37.176 péptidos con potencial actividad
antimicrobiana, de los que 11.035 no existen en ningún organismo vivo en
la actualidad.
Eric Sucar
De ellos se han sintetizado cien moléculas
que son una réplica biológica exacta de las que existían en estos
animales en el pasado. Estos compuestos se probaron posteriormente in
vitro para probar su eficacia y diez de ellas, las más prometedoras, en
dos modelos preclínicos de ratón. Los resultados son más que
satisfactorios y suponen una prueba real de que esta estrategia para
desarrollar nuevos antibióticos es más que prometedora.
Los resultados se han publicado en la revista científica Nature Biomedical Engineering. En total se han rastreado con una herramienta de aprendizaje profundo los proteomas de 208 especies extintas cuya secuencia proteómica está disponible en los bancos públicos de investigación.
Las moléculas con mayor actividad antimicrobiana provienen del mamut, la mamutusina 2;
del un antiguo elefante, la elefantina; de un perezoso gigante que
había descrito Darwin; de una vaca marina y de un alce gigante. Son ya
candidatos a antibióticos preclínicos.
«La mamutusina y la elefasina son dos ejemplos en los que su eficacia fue similar a la polimixina B, un antibiótico que se usa de forma convencional en los hospitales»,
explica De la Fuente Núñez, quien destaca que «jamás nadie hasta el
momento había explorado esto como una fuente de moléculas».
Un dato sorprendente lo supone el hecho de que la exploración del extintoma para identificar potenciales antimicrobianos se realizó en solo en doce horas, cuando el tiempo medio con los métodos tradicionales para lograr candidatos preclínicos es de seis años.
Superar este enorme
desafío fue posible gracias al desarrollo, prácticamente desde cero, de
un nuevo modelo computacional de inteligencia artificial, denominado APEX,
que fue entrenado por los científicos para escanear los proteomas de
los animales extintos e identificar en sus secuencias aquellas moléculas
con potencial terapéutico. «El algoritmo —señala el director del
laboratorio— lo que hace es escanear cada proteína. Es como un código de
barras enorme que lo escanea y, de repente, predice, que esta parte
roja puede ser un antibiótico. En doce horas acabó la exploración del
extintoma. Es tremendo».
«Este modelo de aprendizaje
profundo ha permitido el descubrimiento de un mundo completamente nuevo
de antibióticos mediante la exploración de todos los organismos
extintos conocidos por la ciencia», destacan los investigadores en el
artículo.
Una vez identificado
el código de la molécula queda otra parte no menos importante del
trabajo: sintetizarla. Para ellos se utilizan robots químicos
que crean la secuencia deseada, una réplica exacta de la original que
es la que se utiliza para probar su eficacia en modelos in vitro y en
animales.
«Así es cómo hemos podido resucitarlas», destaca el biotecnólogo gallego, que asegura que «muchas de las moléculas que hemos encontrado son bastante diferentes a todo lo que está presente en el mundo biológico de hoy».
Este matiz no es menor, porque significa que las superbacterias no
están adaptadas a estos nuevos enemigos, con los que nunca se habían
encontrado, por lo que ofrecerán teóricamente una menor resistencia.
La desextinción
molecular es un campo totalmente nuevo, pero no el uso de la
inteligencia artificial para acelerar el desarrollo de antibióticos
preclínicos. El equipo de César de la Fuente ya había identificado miles
de moléculas con potencial terapéutico en el proteoma humano y, más
recientemente, en un artículo publicado en Cell hace una semana,
descubrieron casi un millón de péptidos antimicrobianos en más de 60.000
metagenomas (una colección de genomas dentro de un entorno específico),
que en conjunto contenían la composición genética de más de un millón
de organismos naturales.
Sin embargo, devolver a la vida a proteínas de animales que llevan miles de años desaparecidos de la Tierraes un paso mucho más ambicioso,
no exento también de un debate ético. La pregunta que se hizo el propio
César de la Fuente Núñez fue la siguiente: «¿Qué significa a nivel
bioético traer de vuelta a la vida moléculas que, dentro de lo que no
sabemos, no están presentes en la naturaleza de hoy». De hecho, antes de
llevar a cabo su trabajo realizaron consultas con expertos en la
materia, que no presentaron objeciones. «Nosotros -dice el biotecnólogo-
no resucitamos secuencias que pueden autorreplicarse, como priones. Los
riesgos son mínimos, porque hablamos de moléculas, no de organismos
biológicos vivos, pero, aún así, hacemos todo paso a paso, con cuidado.
Lo más importante para mi es innovar, pero de manera responsable».
César
de la Fuente también expresa una esperanza: «Que la biología del pasado
nos ayude a entender la biología del presente y, quizás, a predecir la
del futuro».
En pocos años, morir de la frecuente neumonía bacteriana o
de una común infección podría ser habitual. De todas las amenazas que
afronta la humanidad, una de las 10 principales es la resistencia a los
antibióticos, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). De acuerdo con los datos de su grupo especializado
(IACG, por sus siglas en inglés), las enfermedades farmacorresistentes
podrían causar más de 10 millones de muertes anuales en 2050, más del
doble que ahora. El biotecnólogo español César de la Fuente, investigador principal del laboratorio que lleva su nombre, también conocido como grupo Machine Biology
de la Universidad de Pensilvania, lleva más de una década rebuscando,
con ayuda de la inteligencia artificial y el aprendizaje profundo (deep learning),
nuevas moléculas a las que los microorganismos no hayan aprendido aún a
sobrevivir. Las ha encontrado, y resucitado, en nuestros antepasados
neandertales y denisovanos. Ahora, según publica Nature Biomedical Engineering,
en animales extintos, como el mamut. Una carrera contra el reloj en la
que todo puede esconder una solución, desde las especies desaparecidas
hasta la materia oscura microbiana, microorganismos que han dejado
material genético en cualquier medio, pero que aún no se han cultivado
en laboratorio.
De
seguir como hasta ahora el ritmo de generación de resistencias a los
antibióticos, la salud de la humanidad retrocederá un siglo, hasta la
era previa a la penicilina. Impedir este gigantesco paso atrás es la
misión de César de la Fuente y su laboratorio.
El
hallazgo de compuestos con potencial antibiótico en neandertales y
denisovanos les abrió la puerta a traspasar la frontera de lo existente y
buscar en especies desaparecidas. “Nos animó a preguntarnos: ¿por qué
no explorar todos los animales, todos los organismos extintos
disponibles para la ciencia?”, explica De la Fuente, considerado uno de
los 10 principales investigadores del mundo.
La clave ha
sido la tecnología, cuya fusión con la biología permite desvelar mundos
hasta ahora ocultos o ya desaparecidos. “Para poder explorar cientos de
proteomas [conjunto completo de proteínas elaboradas por un organismo]
al mismo tiempo, hemos tenido que desarrollar un modelo de inteligencia
artificial más poderoso que el usado anteriormente. Creamos un modelo de
deep learning que aúna lo último de la inteligencia artificial y de machine learning [aprendizaje automático] basado en redes neuronales”, detalla el investigador, que bautizó el sistema como APEX (Antibiotic Peptide de-Extinction o Desextinción de Péptidos Antibióticos).
“Nos
permitió explorar organismos a lo largo de la historia evolutiva,
incluidos los periodos del pleistoceno y el holoceno. Investigamos
muchísimas especies, desde pingüinos extinguidos al mamut o el perezoso
gigante que Charles Darwin descubrió en una de sus expediciones a la
Patagonia”, relata.
De ese ingente trabajo se extrajo un
total de 10.311.899 péptidos (cadenas cortas de aminoácidos vinculados
por uniones químicas) y se identificaron 37.176 secuencias con actividad
antimicrobiana de amplio espectro. Casi un tercio de ellas (11.035) no
se encuentran en organismos existentes. “Como estamos trayendo de vuelta
a la vida moléculas que existieron hace miles de años, las bacterias
patógenas contemporáneas jamás las han visto y lo más probable es que no tengan mecanismos de resistencia”, explica.
Muchas de las secuencias han demostrado eficacia antimicrobiana in vitro
(cajas de cultivo o placas de Petri) y algunas han sido capaces de
matar bacterias patógenas contemporáneas en modelos de ratón de
relevancia preclínica con una eficacia equiparable a la de antibióticos
disponibles hoy y con dosis menores. Se han probado con accesos de piel e
infecciones profundas del muslo.
Su
origen, hasta ahora desconocido, ha obligado al equipo a desarrollar
incluso una terminología nueva. En el caso del antepasado extinto del
elefante, la pequeña proteína descubierta se denomina mamutsina; la procedente del Mylodon darwinii (el antepasado del perezoso descubierto por Darwin), mylodonina; y equusina es la hallada en la cebra actual y en sus antepasados.
El
equipo también ha experimentado con la combinación de varias moléculas
de una misma especie o de dos similares (mamut y elefante antiguo) por
si potenciaban su actividad antimicrobiana frente a la proteína
singular. También falta por observar si los microorganismos desarrollan
resistencia a estos nuevos compuestos y en cuánto tiempo. “Está en la
lista”, precisa De la Fuente.
“Este trabajo, nos permite
ir al pasado y encontrar secuencias diferentes, una diversidad de
moléculas que nos pueden ayudar a hacer frente a la resistencia a los
antibióticos y, quizás, a otros problemas. Siempre pensamos en el ADN
para explorar la vida, pero este trabajo propone empezar a usar
moléculas como fuentes de información evolutiva, para ver cómo
progresaron o qué tipo de mutaciones ocurrieron a lo largo del tiempo,
para aprender más sobre nuestro propio sistema inmune y, quizás,
predecir cómo va a evolucionar”, concluye.
El siguiente
paso es formalizar con compañías farmacéuticas acuerdos y superar el
nivel preclínico en modelos de ratón para pasar a ensayos en humanos o
incluso crear una compañía surgida del laboratorio de César de la Fuente
para culminar lo conseguido a nivel académico.
Luis Ostrosky, jefe de enfermedades infecciosas y epidemiología en UTHealth Houston (University of Texas Health Science Center)
y ajeno a las investigaciones de De la Fuente, alaba la línea
emprendida ante una emergencia que considera real. “Estamos en un tiempo
de la historia de la medicina muy peligroso porque la resistencia
antimicrobiana aumenta. En la práctica médica cotidiana encontramos
infecciones que no son tratables con los antibióticos que existen ahora y
eso es gravísimo porque la medicina depende del uso de antibióticos
para cosas tan rutinarias como cirugías, terapias o trasplantes. Estamos
llegando a la era posantibiótica, cuando ya no tendremos recursos que
funcionen y estamos buscando nuevos constantemente”.
Estamos llegando a la era posantibiótica, cuando ya no tendremos recursos que funcionen y estamos buscando nuevos constantemente
Luis Ostrosky, jefe de enfermedades infecciosas y epidemiología en UTHealth Houston
En
este sentido, el investigador, formado en la Universidad Nacional
Autónoma de México, defiende todas las líneas de búsqueda. “Los mejores
antibióticos que hemos tenido en la historia de la medicina vienen de la
naturaleza”, resalta para indicar hallazgos en plantas, insectos y
otros animales, como el tiburón. “Este tipo de investigación [la del
César de la Fuente Lab] siempre me ha parecido muy interesante. Estamos
viendo en especies extintas antibióticos que no han estado presentes en
la naturaleza en miles o millones de años, por lo que no han sufrido la
presión evolutiva”, señala
Ostrosky resalta que es una
carrera permanente que cuenta con una dificultad añadida: “Los
antibióticos no son un buen negocio para la industria farmacéutica
porque generalmente sus cursos son muy cortos: los pacientes se curan
rápido y en la industria farmacéutica el dinero está en las enfermedades
crónicas. Constantemente vemos que salen del mercado después de 10 años
y vuelven a entrar y a salir. Necesitamos un otro tipo de incentivos
que nos den la seguridad de tener antibióticos que vamos a necesitar en
el futuro”.
El especialista señala apoyos
gubernamentales, que ya se han puesto en marcha en Europa y Estados
Unidos, o un “modelo de suscripción” para que las compañías no dependan
tanto de las ventas y que suponga un incentivo fijo. “Hay muchos modelos
económicos, pero, en este momento, definitivamente, necesitamos un
cambio de forma de pensar en la industria farmacéutica”. En este
sentido, aboga por que la Organización Mundial de la Salud tome un papel más activo y en la colaboración de las agencias norteamericana y europea.
Defiende
esta necesidad porque considera “atinada” y “realista” la alerta de la
OMS. “Si no se actúa, podemos ver un mundo donde no sería seguro hacerse
una cirugía o administrar quimioterapia, que reduce las defensas de los
pacientes. Desgraciadamente, no es infrecuente tener conversaciones
sobre el fin de la vida con algunos pacientes que tienen infecciones que
no son tratables”.
Es un auténtico arsenal terapéutico descubierto en un universo de microbios,
un territorio prácticamente inexplorado hasta ahora. Justamente ahí, en
la zona oscura del microbioma global, el conjunto de microorganismos
—virus, bacterias y hongos— y sus secuencias genéticas caracterizados
por la ciencia, se han identificado cerca de un millón de moléculas (863.498) con potencial antibiótico
que incluso pueden ser efectivas para tratar las infecciones provocadas
por las temidas superbacterias resistentes a los tratamientos
convencionales.
Si el hallazgo es de
por sí sorprendente, lo es aún más el tiempo que se ha empleado en
sacarlas a la luz. Si en condiciones normales los investigadores pueden
tardar años en descubrir un antibiótico con un posible potencial
terapéutico, en este caso el trabajo se ha hecho en horas mediante un sistema de inteligencia artificial
de aprendizaje profundo. Es la prueba definitiva que demuestra que la
IA es ya más una realidad que una promesa en el campo de la
microbiología.
El estudio, que se publica en la revista Cell, ha sido dirigida por el científico gallego César de la Fuente Núñez,
responsable del Machine Biology Group en la Universidad de Pensilvania
(EE.UU.) en colaboración con el laboratorio de Luis Pedro-Coelho en el
Centro de Investigación del Microbioma de la Universidad Tecnológica de
Queensland.
Los investigadores
utilizaron el aprendizaje automático profundo para examinar 63.410
metagenomas —el conjunto de genes microbianos conocidos— y 87.920
genomas microbianos descritos por la ciencia y accesibles en las bases
públicas. Por medio de esta intensa exploración computacional, realizada
en horas, pudieron identificar 863.498 moléculas con potencial
antibiótico, la mayoría de las cuales no se conocían con anterioridad.
De ellas, los científicos seleccionaron a cien,
que se probaron tanto en cultivos in vitro como en un modelo ratón
preclínico para demostrar su efectividad contra patógenos resistentes a
los medicamentos. Y en todos los casos se demostró una alta eficacia,
por lo que los laboratorios de todo el mundo tienen ahora a su
disposición la posibilidad de trabajar con estas moléculas para
desarrollar nuevos antibióticos, algo especialmente importante en un
momento en el que se ha constatado un aumento de las infecciones
resistentes a las terapias actuales, lo que se ha convertido en un problema de salud global apremiante.
«De las moléculas antibióticas identificadas, sintetizamos cien que eran las que nuestros resultados nos indicaban que podían ser más potentes y efectivas.
Pero todavía queda casi un millón para caracterizar y sintetizar,
aunque nuestro laboratorio no lo puede hacer por sí solo porque sería
demasiado caro y nos llevaría demasiado tiempo», explica César de la
Fuente. Es, en todo caso, un arsenal terapéutico que podrían explorar
otros científicos.
Cien compuestos seleccionados
Los
cien compuestos seleccionados finalmente probaron su efectividad en
superbacterias, aquellas que ofrecen una mayor resistencia a los
antibióticos actuales. Es el caso de la Staphylococus aureus, la
Acenitobacter baumannii, la Pseudomonas aeruginosa y la E-Colli.
«Las bacterias contra las que ensayamos las moléculas son las más peligrosas para nuestra sociedad, las que matan a más gente»,
destaca De la Fuente Núñez, uno de los investigadores más influyentes
del mundo en su campo y que ingresó hace unos días en la Real Academia
Galega de Farmacia.
El biotecnólogo está
convencido de que la exploración del microbioma con inteligencia
artificial aún podrá aportar más sorpresas en el futuro. «El mundo
microbiano —dice— tiene un montón de cosas que nunca hemos explorado y
que esto es un ejemplo de lo que se puede encontrar ahí». Y prueba
también el enorme potencial del aprendizaje profundo. En este caso, el
algoritmo fue desarrollado y entrenado por los miembros del Machine
Biology Group de la Universidad de Pensilvania para identificar en un
rastreo las regiones del microbioma con posibilidades terapéuticas.
«Los hallazgos —según se constata en el artículo publicado en Cell— revelan una amplia variedad de secuencias antimicrobianas novedosas,
subrayando el potencial de la inteligencia artificial y el aprendizaje
automático para identificar antimicrobianos tan necesarios y abriendo
nuevas vías para el descubrimiento de antibióticos».
«Creemos que esta investigación —añaden los autores del trabajo— podría ser un avance significativo en la lucha contra la resistencia a los antibióticos».
Para la OMS, la
resistencia a los antimicrobianos es ya una de las diez principales
amenazas de salud pública a las que se enfrenta la humanidad, por lo que
ha urgido en numerosas ocasiones a buscar nuevas alternativas. Y ahora
se ha encontrado un tesoro por explorar.
AI used to predict potential new antibiotics in groundbreaking study
Scientists
used an algorithm to mine ‘the entirety of the microbial diversity’ on
Earth, speeding up antibiotic resistance research
A new study used machine learning to predict
potential new antibiotics in the global microbiome, which study authors
say marks a significant advance in the use of artificial intelligence in antibiotic resistance research.
The
report, published Wednesday in the journal Cell, details the findings
of scientists who used an algorithm to mine the “entirety of the
microbial diversity that we have on earth – or a huge representation of
that – and find almost 1m new molecules encoded or hidden within all
that microbial dark matter”, said César de la Fuente, an author of the study and professor at the University of Pennsylvania. De la Fuente directs the Machine Biology Group, which aims to use computers to accelerate discoveries in biology and medicine.
Without
such an algorithm, de la Fuente said, scientists would have had to use
traditional methods like collecting water and soil to find molecules
within those samples. That can be challenging because microbes are
everywhere – from the ocean to the human gut.
“It
would have taken many, many, many, many years to do that, but with an
algorithm, we can sort through vast amounts of information, and it just
speeds up the process,” de la Fuente said.
The research is urgent to public health, the author said, because antimicrobial resistance caused more than 1.2 million deaths in 2019. That number could increase to 10 million deaths annually by 2050, according to the World Health Organization (WHO).
While
de la Fuente said he sees the study, which produced the “largest
antibiotic discovery effort ever”, as a watershed moment in the
potential benefits of artificial intelligence for research, he
acknowledged that bad actors could potentially “develop AI models to
design toxins”.
He
said his laboratory has implemented safeguards to store them and ensure
molecules are not able to self-replicate. Notably, biosecurity
safeguards were not necessary for this study because these were “inert
molecules”.
While artificial intelligence has
become a hot-button issue in recent years, de la Fuente said he started
using AI in antibiotics research about a decade ago.
“We
have been able to just accelerate the discovery of antibiotics,” de la
Fuente said. “So instead of having to wait five, six years to come up
with one candidate, now, on the computer, we can, in just a few hours,
come up with hundreds of thousands of candidates.”
Before
the US Food and Drug Administration approves an antibiotic, it
typically undergoes years of study through laboratory research and
clinical trials. These various stages can take 10 to 20 years.
For
this study, the researchers collected genomes and meta-genomes stored
in publicly available databases and looked for DNA snippets that could
have antimicrobial activity. To validate those predictions, they used
chemistry to synthesize 100 of those molecules in the laboratory and
then test them to determine if they could actually kill bacteria,
including “some of the most dangerous pathogens in our society”, de la
Fuente said.
79%
of the molecules, which were representative of the 1m molecules
discovered, could kill at least one microbe – meaning they could serve
as a potential antibiotic.
Antibiotic
resistance is an increasing concern because of the misuse and overuse of
antimicrobials in humans, animals and plants, according to the WHO.
The
study authors have made this data and code freely available for anyone
to access with the goal of “advancing science and benefiting humanity”,
de La Fuente said.
He
hopes that his team and other researchers will conduct additional
investigation on the top candidates for potential antibiotic drugs.
“Then if that goes well, it will go to phase one clinical trials, but
we’re still far from that,” he said.
This is not the first study in biology that made significant use of AI. Google DeepMind recently released the latest version of AlphaFold,
a program that predicts how proteins will interact with other molecules
and ions, which could produce breakthroughs in fields as varied as
cancer therapy and crop resilience.
Lisa
Messeri, an anthropologist of technology at Yale University, said that
machine learning and AI are “certainly excellent for some projects in
science”, but not for all.
“We simply ask that
researchers and research programs continue to be thoughtful about when
they choose to apply these methods and not curtail projects that don’t
necessarily require the use of these much-hyped and focused-on tools,”
she said.
Some have raised the concerns about AI, including that it could replace humans in certain jobs – specifically in conducting scientific research.
De la Fuente argues AI will involve a collaboration between humans and machines.
Anthony
Gitter, a University of Wisconsin-Madison associate professor of
biostatistics and medical informatics who uses machine learning in
biological experiments, says the “significance of the advance” in the
Cell paper “was due to top-tier bioinformatics research as opposed to
automated science enabled by AI”.
“The
importance of this research is that it successfully harnesses widespread
microbial genomic data, uses machine learning to identify candidate
antimicrobial peptides and extensively studies those predicted peptides
computationally and experimentally to show why they are valuable,”
Gitter said.
Revolucionando la búsqueda de antibióticos:@delafuenteupenny equipo han utilizado aprendizaje profundo para descubrir nuevos antibióticos a partir de organismos extintos. Esta técnica innovadora podría ayudar a combatir la resistencia a los antibióticos.
Deep-learning-enabled antibiotic discovery through molecular de-extinction
Molecular
de-extinction aims at resurrecting molecules to solve antibiotic
resistance and other present-day biological and biomedical problems.
Here we show that deep learning can be used to mine the proteomes of all
available extinct organisms for the discovery of antibiotic peptides.
We trained ensembles of deep-learning models consisting of a
peptide-sequence encoder coupled with neural networks for the prediction
of antimicrobial activity and used it to mine 10,311,899 peptides. The
models predicted 37,176 sequences with broad-spectrum antimicrobial
activity, 11,035 of which were not found in extant organisms. We
synthesized 69 peptides and experimentally confirmed their activity
against bacterial pathogens. Most peptides killed bacteria by
depolarizing their cytoplasmic membrane, contrary to known antimicrobial
peptides, which tend to target the outer membrane. Notably, lead
compounds (including mammuthusin-2 from the woolly mammoth, elephasin-2
from the straight-tusked elephant, hydrodamin-1 from the ancient sea
cow, mylodonin-2 from the giant sloth and megalocerin-1 from the extinct
giant elk) showed anti-infective activity in mice with skin abscess or
thigh infections. Molecular de-extinction aided by deep learning may
accelerate the discovery of therapeutic molecules.
Main
With
antimicrobial-resistant infections causing approximately 1.27 million
deaths annually worldwide and projections indicating a potential 10
million annual fatalities by 2050 (ref. 1)
in the absence of effective new drugs, urgent measures are required to
combat antibiotic resistance. Furthermore, according to the World Health
Organization, by 2030, around 24 million individuals could face extreme
poverty due to the high cost of treating these infections1.
Molecules serve as records of evolutionary history2 and may provide blueprints for therapeutic design. We recently introduced the term molecular de-extinction3,
referring to the resurrection of extinct molecules of life to tackle
contemporary challenges such as antibiotic resistance. By uncovering a
new sequence space of previously unexplored molecules, molecular
de-extinction offers a promising approach to expand our vision of life’s
molecular diversity while helping unveil molecules that may play a role
in host immunity throughout evolution. Molecular de-extinction has
already yielded preclinical antibiotic candidates such as
neanderthalin-1 (A0A343EQH4-LAM11)3.
Approaches of computational and artificial intelligence have recently been developed for antibiotic discovery4,5,6,7. For example, machine-learning (ML) models have been used to generate antibiotics8,9 and to predict antimicrobial activity10,11,12, haemolysis13 and antimicrobial resistance14,15. Recently, computational methods have been developed to discover new antibiotics through proteome mining3,16.
We previously mined the human proteome as a source of antibiotics and
identified encrypted peptides (EPs), fragments within proteins that
possess antimicrobial properties16.
We hypothesized that EPs exist not only in modern humans but also
throughout evolution. Thus, subsequently, through paleoproteome mining
and ML, we identified similar molecules in ancient humans3.
Altogether, these recent computational efforts have greatly accelerated
our ability to discover new preclinical antibiotic candidates3,5,16.
In this Article, we introduce antibiotic peptide de-extinction (APEX; Fig. 1),
a new multitask deep learning approach used to systematically mine all
available proteomes of extinct organisms (that is, the ‘extinctome’) for
antibiotic discovery.
La investigación se centra en la de-extinción molecular, que implica revivir moléculas extintas para resolver problemas de resistencia antibiótica. Esto expande nuestra visión de la diversidad molecular a lo largo de la evolución
EL modelo, llamado APEX, analizó 12,860 secuencias proteicas de 208 especies extintas y predijo 37,176 péptidos con actividad antimicrobiana de amplio espectro. De estos, 11,035 secuencias no se encuentran en organismos actuales
APEX es un modelo de aprendizaje profundo multitarea que utiliza secuencias de aminoácidos para predecir la actividad antimicrobiana. La validación experimental mostró que 69 péptidos sintetizados efectivamente mataron bacterias
Los péptidos descubiertos funcionan principalmente despolarizando la membrana citoplasmática de las bacterias, un mecanismo diferente al de muchos antibióticos conocidos que tienden a atacar la membrana externa
Péptidos de animales extintos como el mamut lanudo y el elefante de colmillos rectos han mostrado actividad anti-infecciosa en ratones con abscesos cutáneos o infecciones en el muslo, lo que sugiere su potencial como nuevos antibióticos
La de-extinción molecular ha revelado nuevas clases de péptidos antimicrobianos con composiciones de aminoácidos y propiedades fisicoquímicas distintas a las de los péptidos modernos
Esta técnica puede ampliar la búsqueda de antibióticos descubriendo secuencias moleculares no presentes en la naturaleza actual, abriendo así nuevas fronteras en la búsqueda de tratamientos.
El estudio comparó péptidos antimicrobianos extintos y modernos, encontrando diferencias en la carga neta y la hidrofobicidad, lo que influye en cómo interactúan con las membranas bacterianas
Los hallazgos sugieren que la combinación de aprendizaje profundo y paleoproteómica puede ser una herramienta poderosa para descubrir nuevos antibióticos, cruciales para abordar la creciente crisis de resistencia a los antibióticos
¡Bienvenidos a un viaje revolucionario a través del tiempo y la ciencia! Acompáñanos en una entrevista exclusiva y en profundidad con el Dr. César de la Fuente, el hombre que literalmente está devolviendo la vida a moléculas extintas. Desde su vanguardista laboratorio en la Universidad de Pensilvania, el Dr. de la Fuente y su equipo están liderando el futuro de la medicina. 🧬
🏆 Conoce al Dr. César de la Fuente 🏆 Nacido en Galicia y formado en la Universidad de León, el Dr. César de la Fuente representa una amalgama de ambición, ingenio y dedicación. Su viaje académico le llevó desde España hasta Canadá, donde realizó su doctorado en la Universidad de British Columbia, y posteriormente a Estados Unidos para una estancia postdoctoral en el prestigioso MIT (Instituto de Tecnología de Massachusetts).
El Dr. de la Fuente es pionero en el uso de ordenadores e inteligencia artificial para descubrir nuevos antibióticos. Adelantándose a su tiempo, César introdujo principios de informática en la biología al diseñar el primer antibiótico con eficacia en modelos preclínicos. Además, al darse cuenta de que los algoritmos podían aplicarse para explorar proteomas completos, llevó a cabo la primera exploración del proteoma humano como fuente de antibióticos. Esto condujo al descubrimiento de nuevos efectores del sistema inmune, llamados péptidos encriptados, generando numerosos candidatos preclínicos. Al hipotetizar que los péptidos encriptados se podían encontrar en todo el Árbol de la Vida, César exploró a nuestros parientes más cercanos, los neandertales y los denisovanos, identificando antibióticos en organismos extintos por primera vez y dando inicio al campo de la desextinción molecular.
Desde entonces, César ha ampliado su investigación a los proteomas de todos los organismos extintos (el "extinctoma"). Estos esfuerzos pioneros han revelado un nuevo mundo de efectores de la inmunidad previamente no reconocidos. César también ha revolucionado el campo de los péptidos, expandiendo el espacio de secuencias conocidas con actividad antibiótica de alrededor de 6,000 a más de 1 millón. Este trabajo innovador ha acelerado drásticamente el descubrimiento de antibióticos, reduciendo el tiempo necesario de años a horas. César ha recibido más de 65 premios y ha publicado más de 130 artículos, incluyendo contribuciones en revistas punteras como Science, Nature Biomedical Engineering, Cell Host Microbe y PNAS.
** Premios y Reconocimientos **
- Mejor Investigador Joven de EE. UU.: Otorgado por la American Chemical Society, este premio subraya su contribución excepcional a la ciencia.
- Top 10 Innovadores en Ciencias de la Vida: Reconocido por el MIT, este galardón destaca su enfoque revolucionario en la biotecnología.
– Premio Princesa de Girona: Este premio español le fue concedido por su trabajo pionero en la creación de antibióticos mediante ordenador.
- Premio Rao Makineni 2023: Este galardón subraya su excelencia en el campo de la biotecnología.
- Colegio de Miembros de AIMBE: Este reconocimiento es una de las más altas distinciones profesionales concedidas a los ingenieros médicos y biológicos.
** Trayectoria Académica y Profesional **
Su educación en biotecnología en la Universidad de León fue solo el comienzo. Realizó su doctorado en microbiología e inmunología en la University of British Columbia, dónde fue becario de la Fundación "La Caixa". Después fue reclutado por el MIT, obteniendo una beca de la Fundación Ramón Areces. Actualmente, dirige el Grupo de Biología de Máquinas en la Universidad de Pensilvania, donde comparte espacio con los creadores de la vacuna Pfizer contra la COVID-19.
** Contribuciones Científicas **
Autor de más de 130 artículos científicos, el Dr. de la Fuente está dejando una huella indeleble en el mundo de la ciencia. Su trabajo más reciente en "desextinción molecular" abre nuevas vías en la lucha contra las superbacterias, que podrían causar hasta 10 millones de muertes al año para 2050 según la OMS.
🧪 Un Trabajo Revolucionario 🧪 El laboratorio del Dr. de la Fuente no es simplemente otra instalación de investigación; es un crisol de innovación. Utilizando inteligencia artificial, están resucitando moléculas de organismos extintos para combatir la amenaza inminente de superbacterias resistentes a los antibióticos. Su laboratorio está sentando las bases de los medicamentos del futuro, utilizando inteligencia artificial para explorar genomas y proteomas para poder desarrollar nuevos antibióticos en cuestión de horas, en lugar de años. Este campo revolucionario, conocido como "Desextinción Molecular," podría ser nuestra mejor apuesta contra una futura crisis sanitaria.
🎙️ Destacados de la Entrevista 🎙️ - El viaje desde A Coruña hasta liderar un laboratorio pionero en el mundo - El proceso de "resucitar" moléculas extintas - El futuro de la investigación de antibióticos - Consideraciones éticas - Mensaje para los niños y científicos españoles
https://www.youtube.com/watch?v=m5I8cBdz5D0
Las muertes por infecciones podrían alcanzar los 10 millones en 2050. En nuestro laboratorio, seguimos descubriendo nuevos antibióticos usando IA, incluso a partir de moléculas extintas.
Las infecciones causan aproximadamente 1,27
millones de muertes cada año en todo el mundo, una cifra que, a causa de
la mayor resistencia a los antibióticos, podría alcanzar los 10
millones para 2050. Este panorama desalentador se agrava con el hecho de
que no se ha desarrollado ninguna nueva clase de antibióticos en
décadas.
El biotecnólogo español César de la Fuente, líder del Machine Biology Group
en la Universidad de Pensilvania (EE.UU.), cree que la solución al
problema pasa por traer de vuelta a la vida moléculas a las que los
microorganismos no sepan enfrentarse, las que pertenecen a organismos
extintos. Lleva a cabo esta técnica, llamada desextinción molecular, con
la ayuda del aprendizaje profundo (deep learning) y ya ha producido
candidatos a antibióticos preclínicos 'resucitando' moléculas de
neandertales (neandertalina-1) y denisovanos, dos especies humanas
desaparecidas hace decenas de miles de años. Este martes presenta en la
revista 'Nature Biomedical Engineering'
nuevas moléculas esperanzadoras recuperadas del mamut y otros animales
del pasado, como el elefante de colmillos rectos, la antigua vaca
marina, el perezoso gigante y el alce gigante.
Los genomas expresan
proteínas con propiedades antimicrobianas naturales, producidas y
seleccionadas a través de la evolución. La desextinción molecular
plantea la hipótesis de que estas moléculas podrían ser candidatas
principales para nuevos fármacos seguros. En el nuevo artículo, el
equipo utiliza el aprendizaje profundo para extraer los proteomas -grupo
de proteínas elaboradas por un organismo- de todos los organismos
extintos disponibles para el descubrimiento de péptidos antibióticos.
Diez millones de péptidos
Para ello, los investigadores han desarrollado
una inteligencia artificial llamada APEX (siglas en inglés de
Desextinción de Péptidos Antibióticos), que utiliza una arquitectura de
aprendizaje multitarea para predecir la actividad antimicrobiana de los
péptidos. El algoritmo extrajo más de diez millones de péptidos y
predijo 37.176 secuencias con actividad antimicrobiana, 11.035 de las
cuales no se encontraron en organismos existentes. Finalmente, el equipo
sintetizó 69 péptidos y confirmó experimentalmente su actividad contra
patógenos bacterianos. La mayoría de los péptidos mataron las bacterias
al despolarizar su membrana citoplasmática, al contrario de los péptidos
antimicrobianos conocidos, que tienden a atacar la membrana externa.
En particular, los compuestos de plomo
(incluidos los llamados mammuthusin-2 del mamut lanudo, elephasin-2 del
elefante de colmillos rectos, hidrodamin-1 de la antigua vaca marina,
mylodonin-2 del perezoso gigante y megalocerin-1 del alce gigante
extinto) mostraron actividad antiinfecciosa en ratones con abscesos
cutáneos o infecciones en los muslos.
«La resistencia a los antimicrobianos es una
de las mayores amenazas de nuestro tiempo y se necesitan urgentemente
nuevos antibióticos», advierte en su cuenta de X De la Fuente, quien
hace tan solo unos días publicó en la revista 'Cell', junto a
científicos de la Universidad Tecnológica de Queensland (Australia), una
investigación que identificó, con ayuda de la IA, casi un millón de
fuentes potenciales de antibióticos en la naturaleza. A su juicio, la
extinción molecular ayudada por el aprendizaje profundo puede acelerar
el descubrimiento de moléculas terapéuticas y ofrecer un marco
completamente nuevo para el descubrimiento de fármacos
