Revolucionando la búsqueda de antibióticos:@delafuenteupenn y equipo han utilizado aprendizaje profundo para descubrir nuevos antibióticos a partir de organismos extintos. Esta técnica innovadora podría ayudar a combatir la resistencia a los antibióticos.
Deep-learning-enabled antibiotic discovery through molecular de-extinction
Nature Biomedical Engineering (2024)
Molecular de-extinction aims at resurrecting molecules to solve antibiotic resistance and other present-day biological and biomedical problems. Here we show that deep learning can be used to mine the proteomes of all available extinct organisms for the discovery of antibiotic peptides. We trained ensembles of deep-learning models consisting of a peptide-sequence encoder coupled with neural networks for the prediction of antimicrobial activity and used it to mine 10,311,899 peptides. The models predicted 37,176 sequences with broad-spectrum antimicrobial activity, 11,035 of which were not found in extant organisms. We synthesized 69 peptides and experimentally confirmed their activity against bacterial pathogens. Most peptides killed bacteria by depolarizing their cytoplasmic membrane, contrary to known antimicrobial peptides, which tend to target the outer membrane. Notably, lead compounds (including mammuthusin-2 from the woolly mammoth, elephasin-2 from the straight-tusked elephant, hydrodamin-1 from the ancient sea cow, mylodonin-2 from the giant sloth and megalocerin-1 from the extinct giant elk) showed anti-infective activity in mice with skin abscess or thigh infections. Molecular de-extinction aided by deep learning may accelerate the discovery of therapeutic molecules.
Main
With antimicrobial-resistant infections causing approximately 1.27 million deaths annually worldwide and projections indicating a potential 10 million annual fatalities by 2050 (ref. 1) in the absence of effective new drugs, urgent measures are required to combat antibiotic resistance. Furthermore, according to the World Health Organization, by 2030, around 24 million individuals could face extreme poverty due to the high cost of treating these infections1.
Molecules serve as records of evolutionary history2 and may provide blueprints for therapeutic design. We recently introduced the term molecular de-extinction3, referring to the resurrection of extinct molecules of life to tackle contemporary challenges such as antibiotic resistance. By uncovering a new sequence space of previously unexplored molecules, molecular de-extinction offers a promising approach to expand our vision of life’s molecular diversity while helping unveil molecules that may play a role in host immunity throughout evolution. Molecular de-extinction has already yielded preclinical antibiotic candidates such as neanderthalin-1 (A0A343EQH4-LAM11)3.
Approaches of computational and artificial intelligence have recently been developed for antibiotic discovery4,5,6,7. For example, machine-learning (ML) models have been used to generate antibiotics8,9 and to predict antimicrobial activity10,11,12, haemolysis13 and antimicrobial resistance14,15. Recently, computational methods have been developed to discover new antibiotics through proteome mining3,16. We previously mined the human proteome as a source of antibiotics and identified encrypted peptides (EPs), fragments within proteins that possess antimicrobial properties16. We hypothesized that EPs exist not only in modern humans but also throughout evolution. Thus, subsequently, through paleoproteome mining and ML, we identified similar molecules in ancient humans3. Altogether, these recent computational efforts have greatly accelerated our ability to discover new preclinical antibiotic candidates3,5,16.
In this Article, we introduce antibiotic peptide de-extinction (APEX; Fig. 1), a new multitask deep learning approach used to systematically mine all available proteomes of extinct organisms (that is, the ‘extinctome’) for antibiotic discovery.
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https://www.nature.com/articles/s41551-024-01201-x
La investigación se centra en la de-extinción molecular, que implica revivir moléculas extintas para resolver problemas de resistencia antibiótica. Esto expande nuestra visión de la diversidad molecular a lo largo de la evolución
EL modelo, llamado APEX, analizó 12,860 secuencias proteicas de 208 especies extintas y predijo 37,176 péptidos con actividad antimicrobiana de amplio espectro. De estos, 11,035 secuencias no se encuentran en organismos actuales
APEX es un modelo de aprendizaje profundo multitarea que utiliza secuencias de aminoácidos para predecir la actividad antimicrobiana. La validación experimental mostró que 69 péptidos sintetizados efectivamente mataron bacterias
Los péptidos descubiertos funcionan principalmente despolarizando la membrana citoplasmática de las bacterias, un mecanismo diferente al de muchos antibióticos conocidos que tienden a atacar la membrana externa
Péptidos de animales extintos como el mamut lanudo y el elefante de colmillos rectos han mostrado actividad anti-infecciosa en ratones con abscesos cutáneos o infecciones en el muslo, lo que sugiere su potencial como nuevos antibióticos
La de-extinción molecular ha revelado nuevas clases de péptidos antimicrobianos con composiciones de aminoácidos y propiedades fisicoquímicas distintas a las de los péptidos modernos
Esta técnica puede ampliar la búsqueda de antibióticos descubriendo secuencias moleculares no presentes en la naturaleza actual, abriendo así nuevas fronteras en la búsqueda de tratamientos.
El estudio comparó péptidos antimicrobianos extintos y modernos, encontrando diferencias en la carga neta y la hidrofobicidad, lo que influye en cómo interactúan con las membranas bacterianas
Los hallazgos sugieren que la combinación de aprendizaje profundo y paleoproteómica puede ser una herramienta poderosa para descubrir nuevos antibióticos, cruciales para abordar la creciente crisis de resistencia a los antibióticos
¡Bienvenidos a un viaje revolucionario a través del tiempo y la ciencia! Acompáñanos en una entrevista exclusiva y en profundidad con el Dr. César de la Fuente, el hombre que literalmente está devolviendo la vida a moléculas extintas. Desde su vanguardista laboratorio en la Universidad de Pensilvania, el Dr. de la Fuente y su equipo están liderando el futuro de la medicina. 🧬
🏆 Conoce al Dr. César de la Fuente 🏆 Nacido en Galicia y formado en la Universidad de León, el Dr. César de la Fuente representa una amalgama de ambición, ingenio y dedicación. Su viaje académico le llevó desde España hasta Canadá, donde realizó su doctorado en la Universidad de British Columbia, y posteriormente a Estados Unidos para una estancia postdoctoral en el prestigioso MIT (Instituto de Tecnología de Massachusetts). El Dr. de la Fuente es pionero en el uso de ordenadores e inteligencia artificial para descubrir nuevos antibióticos. Adelantándose a su tiempo, César introdujo principios de informática en la biología al diseñar el primer antibiótico con eficacia en modelos preclínicos. Además, al darse cuenta de que los algoritmos podían aplicarse para explorar proteomas completos, llevó a cabo la primera exploración del proteoma humano como fuente de antibióticos. Esto condujo al descubrimiento de nuevos efectores del sistema inmune, llamados péptidos encriptados, generando numerosos candidatos preclínicos. Al hipotetizar que los péptidos encriptados se podían encontrar en todo el Árbol de la Vida, César exploró a nuestros parientes más cercanos, los neandertales y los denisovanos, identificando antibióticos en organismos extintos por primera vez y dando inicio al campo de la desextinción molecular. Desde entonces, César ha ampliado su investigación a los proteomas de todos los organismos extintos (el "extinctoma"). Estos esfuerzos pioneros han revelado un nuevo mundo de efectores de la inmunidad previamente no reconocidos. César también ha revolucionado el campo de los péptidos, expandiendo el espacio de secuencias conocidas con actividad antibiótica de alrededor de 6,000 a más de 1 millón. Este trabajo innovador ha acelerado drásticamente el descubrimiento de antibióticos, reduciendo el tiempo necesario de años a horas. César ha recibido más de 65 premios y ha publicado más de 130 artículos, incluyendo contribuciones en revistas punteras como Science, Nature Biomedical Engineering, Cell Host Microbe y PNAS. ** Premios y Reconocimientos ** - Mejor Investigador Joven de EE. UU.: Otorgado por la American Chemical Society, este premio subraya su contribución excepcional a la ciencia. - Top 10 Innovadores en Ciencias de la Vida: Reconocido por el MIT, este galardón destaca su enfoque revolucionario en la biotecnología. – Premio Princesa de Girona: Este premio español le fue concedido por su trabajo pionero en la creación de antibióticos mediante ordenador. - Premio Rao Makineni 2023: Este galardón subraya su excelencia en el campo de la biotecnología. - Colegio de Miembros de AIMBE: Este reconocimiento es una de las más altas distinciones profesionales concedidas a los ingenieros médicos y biológicos. ** Trayectoria Académica y Profesional ** Su educación en biotecnología en la Universidad de León fue solo el comienzo. Realizó su doctorado en microbiología e inmunología en la University of British Columbia, dónde fue becario de la Fundación "La Caixa". Después fue reclutado por el MIT, obteniendo una beca de la Fundación Ramón Areces. Actualmente, dirige el Grupo de Biología de Máquinas en la Universidad de Pensilvania, donde comparte espacio con los creadores de la vacuna Pfizer contra la COVID-19. ** Contribuciones Científicas ** Autor de más de 130 artículos científicos, el Dr. de la Fuente está dejando una huella indeleble en el mundo de la ciencia. Su trabajo más reciente en "desextinción molecular" abre nuevas vías en la lucha contra las superbacterias, que podrían causar hasta 10 millones de muertes al año para 2050 según la OMS.
🧪 Un Trabajo Revolucionario 🧪 El laboratorio del Dr. de la Fuente no es simplemente otra instalación de investigación; es un crisol de innovación. Utilizando inteligencia artificial, están resucitando moléculas de organismos extintos para combatir la amenaza inminente de superbacterias resistentes a los antibióticos. Su laboratorio está sentando las bases de los medicamentos del futuro, utilizando inteligencia artificial para explorar genomas y proteomas para poder desarrollar nuevos antibióticos en cuestión de horas, en lugar de años. Este campo revolucionario, conocido como "Desextinción Molecular," podría ser nuestra mejor apuesta contra una futura crisis sanitaria.
🎙️ Destacados de la Entrevista 🎙️ - El viaje desde A Coruña hasta liderar un laboratorio pionero en el mundo - El proceso de "resucitar" moléculas extintas - El futuro de la investigación de antibióticos - Consideraciones éticas - Mensaje para los niños y científicos españoles
https://www.youtube.com/watch?v=m5I8cBdz5D0
Las muertes por infecciones podrían alcanzar los 10 millones en 2050. En nuestro laboratorio, seguimos descubriendo nuevos antibióticos usando IA, incluso a partir de moléculas extintas.
Las infecciones causan aproximadamente 1,27 millones de muertes cada año en todo el mundo, una cifra que, a causa de la mayor resistencia a los antibióticos, podría alcanzar los 10 millones para 2050. Este panorama desalentador se agrava con el hecho de que no se ha desarrollado ninguna nueva clase de antibióticos en décadas.
El biotecnólogo español César de la Fuente, líder del Machine Biology Group en la Universidad de Pensilvania (EE.UU.), cree que la solución al problema pasa por traer de vuelta a la vida moléculas a las que los microorganismos no sepan enfrentarse, las que pertenecen a organismos extintos. Lleva a cabo esta técnica, llamada desextinción molecular, con la ayuda del aprendizaje profundo (deep learning) y ya ha producido candidatos a antibióticos preclínicos 'resucitando' moléculas de neandertales (neandertalina-1) y denisovanos, dos especies humanas desaparecidas hace decenas de miles de años. Este martes presenta en la revista 'Nature Biomedical Engineering' nuevas moléculas esperanzadoras recuperadas del mamut y otros animales del pasado, como el elefante de colmillos rectos, la antigua vaca marina, el perezoso gigante y el alce gigante.
Los genomas expresan proteínas con propiedades antimicrobianas naturales, producidas y seleccionadas a través de la evolución. La desextinción molecular plantea la hipótesis de que estas moléculas podrían ser candidatas principales para nuevos fármacos seguros. En el nuevo artículo, el equipo utiliza el aprendizaje profundo para extraer los proteomas -grupo de proteínas elaboradas por un organismo- de todos los organismos extintos disponibles para el descubrimiento de péptidos antibióticos.
Diez millones de péptidos
Para ello, los investigadores han desarrollado una inteligencia artificial llamada APEX (siglas en inglés de Desextinción de Péptidos Antibióticos), que utiliza una arquitectura de aprendizaje multitarea para predecir la actividad antimicrobiana de los péptidos. El algoritmo extrajo más de diez millones de péptidos y predijo 37.176 secuencias con actividad antimicrobiana, 11.035 de las cuales no se encontraron en organismos existentes. Finalmente, el equipo sintetizó 69 péptidos y confirmó experimentalmente su actividad contra patógenos bacterianos. La mayoría de los péptidos mataron las bacterias al despolarizar su membrana citoplasmática, al contrario de los péptidos antimicrobianos conocidos, que tienden a atacar la membrana externa.
En particular, los compuestos de plomo (incluidos los llamados mammuthusin-2 del mamut lanudo, elephasin-2 del elefante de colmillos rectos, hidrodamin-1 de la antigua vaca marina, mylodonin-2 del perezoso gigante y megalocerin-1 del alce gigante extinto) mostraron actividad antiinfecciosa en ratones con abscesos cutáneos o infecciones en los muslos.
«La resistencia a los antimicrobianos es una de las mayores amenazas de nuestro tiempo y se necesitan urgentemente nuevos antibióticos», advierte en su cuenta de X De la Fuente, quien hace tan solo unos días publicó en la revista 'Cell', junto a científicos de la Universidad Tecnológica de Queensland (Australia), una investigación que identificó, con ayuda de la IA, casi un millón de fuentes potenciales de antibióticos en la naturaleza. A su juicio, la extinción molecular ayudada por el aprendizaje profundo puede acelerar el descubrimiento de moléculas terapéuticas y ofrecer un marco completamente nuevo para el descubrimiento de fármacos
https://www.abc.es/ciencia/cientifico-espanol-resucita-moleculas-mamut-crear-antibioticos-20240611162539-nt.html#vca=rrss&vmc=abc-es&vso=tw&vli=cm-ciencia
https://notistecnicas.blogspot.com/2024/05/asi-se-crean-antibioticos-con.html
https://notistecnicas.blogspot.com/2024/06/desvelado-el-mayor-catalogo-de-nuevas.html
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