Una vacuna ARNm contra el cáncer provoca una potente respuesta inmunitaria frente a un tumor cerebral
Esta vacuna experimental, desarrollada por investigadores de la Universidad de Florida y probada en cuatro pacientes adultos, fue capaz de reprogramar el sistema inmunitario para atacar al glioblastoma, uno de los diagnósticos más devastadores con una supervivencia media de unos 15 meses. Ahora se ensayará en un estudio pediátrico.
En un ensayo clínico realizado por primera vez en humanos con cuatro pacientes adultos, una vacuna contra el cáncer con ARNm (ARN mensajero) reprogramó rápidamente el sistema inmunitario para atacar al glioblastoma, el tumor cerebral más agresivo y letal.
Los resultados –que se publican esta semana en la revista Cell.– coinciden con los obtenidos en 10 perros que padecían tumores cerebrales naturales, cuyos dueños aprobaron su participación, ya que no tenían otras opciones de tratamiento. También son similares a los observados en modelos preclínicos en ratones.
El avance de un equipo de investigadores de la Universidad de Florida (UF, EE UU) se probará ahora en un ensayo clínico pediátrico de fase 1 contra el cáncer cerebral.
Según los autores, el descubrimiento podría ser una nueva a forma de movilizar al sistema inmunitario para combatir cánceres resistentes a los tratamientos mediante la aplicación de la tecnología de ARNm y nanopartículas lipídicas, similar a las vacunas utilizadas frente a la covid-19, pero con dos diferencias clave: el uso de las células tumorales del propio paciente para crear una vacuna personalizada y un complejo mecanismo de administración de nueva ingeniería dentro de la vacuna.
“En lugar de inyectar partículas individuales, inyectamos grupos de partículas que se envuelven entre sí como las cebollas”, explica el autor principal, Elias Sayour, oncólogo pediátrico de UF Health, pionero de la nueva vacuna, que, al igual que otras inmunoterapias, intenta ‘educar’ al sistema inmunitario para que sepa que un tumor es extraño.
Sayour, que dirigió el equipo de investigación dice: “La razón por la que lo hemos hecho en el contexto del cáncer es que estos grupos alertan al sistema inmunitario de una manera mucho más profunda de lo que lo harían las partículas individuales”.
Rapidez de acción de la vacuna
El investigador dice que uno de los hallazgos más impresionantes fue la rapidez con la que el nuevo método, administrado por vía intravenosa, estimuló una vigorosa respuesta del sistema inmunitario para rechazar el tumor.
En menos de 48 horas, pudimos ver cómo los tumores pasaban de lo que denominamos 'frío', es decir, pocas células inmunitarias y respuesta inmunitaria muy silenciada, a ‘caliente’, respuesta inmunitaria muy activa
“En menos de 48 horas, pudimos ver cómo estos tumores pasaban de lo que denominamos 'frío', es decir, muy pocas células inmunitarias, respuesta inmunitaria muy silenciada, a ‘caliente’, respuesta inmunitaria muy activa", afirma. “Fue muy sorprendente por lo rápido que ocurrió, y lo que nos mostró es que habíamos sido capaces de activar la parte inicial del sistema inmunitario muy rápidamente contra estos cánceres, y eso es fundamental para desbloquear los efectos posteriores de la respuesta inmunitaria".
El glioblastoma es uno de los diagnósticos más devastadores, con una supervivencia media de unos 15 meses. El tratamiento estándar actual consiste en cirugía, radioterapia y alguna combinación de quimioterapia.
La nueva publicación es la culminación de prometedores resultados traslacionales a lo largo de siete años de estudios, que comenzaron en modelos preclínicos de ratón y luego en un ensayo clínico con 10 perros de compañía que habían desarrollado espontáneamente un cáncer cerebral terminal y no tenían otras opciones de tratamiento.
Ratones, perros y humanos
El ensayo con estos animales se realizó con el consentimiento de los propietarios y en colaboración con la Facultad de Veterinaria de la UF. Los perros ofrecen un modelo natural de glioma maligno porque son la única especie que desarrolla tumores cerebrales espontáneos con cierta frecuencia, explica Sheila Carrera-Justiz, doctora en Medicina Veterinaria y neuróloga veterinaria de la Facultad de Veterinaria de la UF que colabora con Sayour en los ensayos clínicos. Según ella, los gliomas en perros son terminales.
Tras tratar con vacunas de ARNm personalizadas a perros que habían desarrollado espontáneamente un cáncer cerebral, el equipo de Sayour llevó la investigación a un pequeño ensayo clínico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para garantizar la seguridad y probar la viabilidad antes de ampliarlo a un ensayo mayor.
En una cohorte de cuatro pacientes, se extrajo material genético denominado ARN del tumor extirpado quirúrgicamente de cada uno de ellos y, a continuación, se amplificó el ARN mensajero –el modelo de lo que hay en el interior de cada célula, incluidas las tumorales– y se envolvió en el nuevo envase de alta tecnología de nanopartículas lipídicas biocompatibles, para que las células tumorales ‘parecieran’ un virus peligroso cuando se reinyectaran en el torrente sanguíneo y provocaran una respuesta del sistema inmunitario.
La vacuna se personalizó para cada paciente con el objetivo de aprovechar al máximo su sistema inmunitario único.
“La demostración de que esta vacuna ARNm contra el cáncer genera respuestas similares y fuertes en ratones, perros y pacientes humanos con tumor cerebral es un hallazgo realmente importante, porque a menudo no sabemos lo bien que los estudios preclínicos en animales se van a traducir en respuestas similares en los pacientes”, destaca Duane Mitchell, director del Programa de Inmunoterapia de Tumores Cerebrales de la UF y coautor del artículo.
Aunque es demasiado pronto en el ensayo para evaluar los efectos clínicos de la vacuna, los pacientes vivieron libres de la enfermedad más tiempo del esperado o sobrevivieron más tiempo del previsto.
Los 10 perros vivieron una media de 139 días, frente a la supervivencia media de 30 a 60 días típica de los perros con la enfermedad.
Ensayo pediátrico
El siguiente paso, con el apoyo de la FDA y la Fundación CureSearch for Children's Cancer, será un ensayo clínico de fase I ampliado a 24 pacientes adultos y pediátricos para validar los resultados. Una vez confirmada la dosis óptima y segura, se calcula que unos 25 niños participarán en la fase 2, explica Sayour.
Para el nuevo ensayo clínico, el laboratorio de Sayour se asociará con un consorcio internacional, el Pediatric Neuro-Oncology Consortium, para enviar el tratamiento de inmunoterapia a hospitales infantiles de todo EE UU. Para ello, recibirán el tumor de cada paciente, fabricarán la vacuna personalizada en la UF y la enviarán al equipo médico del paciente, explica Sayour.
A pesar de los prometedores resultados, los autores señalan que una limitación es la continua incertidumbre sobre la mejor manera de aprovechar el sistema inmunitario y minimizar al mismo tiempo la posibilidad de efectos secundarios adversos.
Patentes
“Tengo la esperanza de que nuestro avance pueda ser un nuevo paradigma en la forma en la que tratamos a los pacientes, una plataforma con la que poder modular el sistema inmunitario", subraya el líder del trabajo. “En este estudio hemos demostrado que se puede conseguir una sinergia con otros tipos de inmunoterapias, así que quizá ahora podamos tener un enfoque combinado de la inmunoterapia”, concluye.
Sayour y Mitchell son titulares de patentes relacionadas con la vacuna que están bajo opción de licencia por parte de iOncologi, una empresa biotecnológica nacida como spin off de la UF en la que participa Mitchell.
Referencia:
Elias Sayour et al. “RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy”. Cell.
¿Sirven las vacunas de ARN mensajero para tratar el cáncer?
, por el Equipo del NCI
Un técnico trabaja en la producción de vacunas de ARNm.
Durante la pandemia por coronavirus, se destacó mucho la función del ácido ribonucleico mensajero (ARNm), la molécula que lleva las instrucciones de una célula para elaborar proteínas. Cientos de millones de personas en el mundoNotificación de salida recibieron vacunas de ARNm. Estas vacunas ofrecen gran protección contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) grave que causa la infección por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2).
A pesar de la eficacia asombrosa de las vacunas de ARNm contra la COVID-19,
desde hace mucho tiempo que los investigadores querían usar las vacunas
de ARNm para un propósito muy diferente: tratar el cáncer. Por casi una
década, se evaluaron vacunas de ARNm para tratar el cáncer en estudios
clínicos pequeños, y algunos resultados preliminares son prometedores.
De hecho, los científicos de Pfizer-BioNTech y Moderna se basaron en su
experiencia en la elaboración de vacunas de ARNm contra el cáncer para
crear las vacunas contra el coronavirus. Ahora, algunos investigadores
piensan que la eficacia de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 podría
acelerar la investigación clínica sobre las vacunas de ARNm para tratar
el cáncer.
“Hay mucho entusiasmo por el ARNm en estos momentos”, comentó el doctor y
licenciado en Medicina Patrick Ott, director del Centro de Vacunas
Personalizadas contra el Cáncer en el Instituto Oncológico Dana-Faber.
“Los fondos y los recursos que se destinan a la investigación sobre las
vacunas de ARNm beneficiarán el campo de las vacunas contra el cáncer”.
Las vacunas de ARNm para el tratamiento se prueban en docenas de estudios clínicos en personas con distintos tipos de cáncer, incluso el cáncer de páncreas, el cáncer colorrectal y el melanoma. Algunas vacunas se evalúan en combinación con medicamentos que mejoran la respuesta inmunitaria del cuerpo a los tumores.
Sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aún no aprobó ninguna vacuna de ARNm contra el cáncer para usar sola o con otros tratamientos del cáncer.
“La técnica de las vacunas de ARNm es muy prometedora para tratar enfermedades infecciosas y podría llevar a la creación de nuevos tipos de vacunas”, señaló el doctor y máster en Salud Pública Elad Sharon, de la División de Tratamiento y Diagnóstico Oncológico del NCI. “Para otras aplicaciones, como el tratamiento del cáncer, las investigaciones sobre las vacunas de ARNm también parecen prometedoras, pero aún no se demuestra la eficacia de estas estrategias”.
Con los resultados que empiezan a surgir de los estudios clínicos en curso de las vacunas de ARNm contra el cáncer, los investigadores pronto tendrán más información sobre la seguridad y la eficacia de estos tratamientos, añadió el doctor Sharon.
¿Cómo funcionan las vacunas de ARNm?
En los últimos 30 años, los investigadores aprendieron a crear formas estables de ARNm en el laboratorio y a administrar estas moléculas al cuerpo mediante vacunas. Una vez que entra al cuerpo, el ARNm enseña a las células que absorben la vacuna a producir proteínas que estimulan una respuesta inmunitaria contra estas proteínas cuando aparecen en virus intactos o en células tumorales.
Las célula dendrítica, que actúan como vigilantes del sistema inmunitario, son el tipo de células que podrían absorber el ARNm de una vacuna. Después de absorber y traducir el ARNm, las células dendríticas presentan las proteínas que produce, llamadas antígenos, a células inmunitarias como las células T, que inician la respuesta inmunitaria.
“Las células dendríticas son los maestros que educan a las células T para que busquen y destruyan las células cancerosas o las células infectadas por virus”de acuerdo con el antígeno, explicó la doctora Karine Breckpot, de la Universidad Vrije de Bruselas en Bélgica, que estudia las vacunas de ARNm.
El ARNm en las vacunas contra el coronavirus que fabrican Pfizer-BioNTech y Moderna enseña a las células a producir una versión de la proteína de la espícula que está en la superficie del SARS-CoV-2.
El sistema inmunitario identifica la proteína de la espícula que presentan las células dendríticas como extraña y moviliza algunas células inmunitarias para que produzcan anticuerpos y otras células inmunitarias para combatir la infección. Una vez expuesto a la proteína de la espícula sin el virus, el sistema inmunitario estará preparado para ofrecer una respuesta potente si el verdadero SARS-CoV-2 causa una infección después.
La investigación del cáncer aceleró la elaboración de las vacunas de ARNm
Cuando la pandemia llegó, se presentó la oportunidad inesperada de demostrar el potencial de la técnica de las vacunas de ARNm, señaló el doctor Norbert Pardi, de la Facultad de Medicina Perelman en la Universidad de Pensilvania, cuyas investigaciones se centran en las vacunas de ARNm.
“La producción hoy en día de las vacunas de ARNm es fácil y rápida, y en caso necesario, es posible producir a mayor escala”, añadió el doctor Pardi. Comentó que, es posible aplicar el mismo procedimiento de fabricación a cualquier secuencia de ARNm.
En el pasado, el proceso de elaboración de vacunas llevaba de 10 a 15 años. Sin embargo, en el caso de las vacunas contra la COVID-19 de Pfizer-BioNTech y Moderna, el diseño y la fabricación, así como la comprobación de la seguridad y eficacia en las personas, se lograron en menos de 1 año. La vacuna de Moderna se creó en colaboración con los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
“Para elaborar una vacuna contra una enfermedad infecciosa durante una pandemia, hay que ser rápidos”, subrayó la doctora Lena Kranz, codirectora de Vacunas contra el Cáncer en BioNTech. “La pandemia actual confirmó nuestra hipótesis de que la técnica de ARNm es muy adecuada para la elaboración rápida de vacunas y la fabricación veloz a nivel mundial”.
El proceso rápido de diseño, fabricación y evaluación de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 se estableció durante las décadas de trabajo en las vacunas contra el cáncer. Durante esos años, surgió la inmunoterapia como un nuevo tratamiento del cáncer, que incluye el uso de medicamentos como los inhibidores de puntos de control inmunitario, que produjo en algunas personas respuestas asombrosas y duraderas.
“Hay mucha sinergia entre la investigación sobre la inmunoterapia y las vacunas de ARNm contra el cáncer”, señaló el doctor Robert Meehan, director principal de desarrollo clínico en Moderna. “Las vacunas se basan en la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario y amplían nuestro conocimiento de las características biológicas”.
Modificación y protección de la carga de las vacunas de ARNm
Las técnicas para administrar el ARNm al cuerpo son esenciales para que las vacunas tengan éxito. Si se inyecta una secuencia de ARNm en el cuerpo sin ningún tipo de protección, el sistema inmunitario la reconocería como una sustancia extraña y la destruiría.
Para algunas vacunas contra el cáncer en fase de investigación clínica, la solución es encapsular el ARNm en nanopartículas lipídicas, que son esferas diminutas que protegen las moléculas de ARNm. También se usan como medio de transporte los liposomas, una pequeña bolita de grasa creada en el laboratorio.
Estructura de una nanopartícula lipídica con ARNm en su interior (estructura roja en forma de moño), rodeada por una capa de moléculas de grasa llamadas lípidos de polietilenglicol (PEG)
“En el método de administración de vacunas de ARNm más avanzado, se utiliza ARNm encapsulado en nanopartículas lipídicas”, señaló el doctor Pardi. Añadió que, ahora que los estudios clínicos de las vacunas contra el coronavirus de Pfizer-BioNTech y Moderna demostraron la eficacia de las nanopartículas de lípidos, la técnica se podría usar sin duda en los estudios clínicos futuros de las vacunas contra el cáncer.
Según el doctor Jordan Meier del Centro de Investigación Oncológica del NCI, que estudia formas modificadas de ARNm, otra característica principal de las vacunas contra el coronavirus de Pfizer-BioNTech y Moderna es el uso de estas versiones modificadas de ARNm.
El ARNm en estas vacunas incorpora la pseudouridina, que es un nucleósido natural modificado. Los nucleósidos son los componentes básicos del ARNm. El orden de los nucleósidos determina las instrucciones que el ARNm da a las células para producir proteínas.
El doctor Meier comentó que, “la modificación [de la pseudouridina] hace que el ARNm se vuelva casi invisible para el sistema inmunitario”. Añadió que, la modificación no cambia el funcionamiento del ARNm, pero mejora la eficacia de las vacunas.
Los investigadores del cáncer ponen a prueba tanto el ARNm modificado como sin modificar en las vacunas de tratamiento en fase de investigación clínica. Se necesitan más investigaciones para entender mejor las ventajas relativas de cada método para crear vacunas contra el cáncer, explicó el doctor Meier.
Elaboración y evaluación de vacunas de ARNm personalizadas contra el cáncer
Durante más de 10 años, los investigadores del cáncer han elaborado un tipo de tratamiento conocido como vacuna personalizada contra el cáncer mediante varias técnicas, incluso el uso de fragmentos de ARNm y de proteína o péptidos.
Las vacunas de ARNm en fase de investigación clínica se fabrican para las personas según las características moleculares específicas de sus tumores. La fabricación de la vacuna personalizada de ARNm contra el cáncer tarda de 1 a 2 meses después de obtener las muestras de tejido del paciente.
“La rapidez es muy importante para la vacunación individualizada contra el cáncer”, recalcó el doctor Mathias Vormehr, codirector de Vacunas contra el Cáncer en BioNTech. “Se debe diseñar y producir una combinación de vacuna muy individualizada unas semanas después de realizar la biopsia del tumor”.
Con este método, los investigadores tratan de provocar una respuesta inmunitaria contra las proteínas anormales, o neoantígenos, que las células cancerosas producen. Como estas proteínas no están en las células normales, son blancos prometedores adonde dirigir las respuestas inmunitarias que provocan las vacunas.
“Las vacunas personalizadas contra el cáncer enseñan al sistema inmunitario a reconocer que las células cancerosas son diferentes del resto del cuerpo”, explicó la doctora Julie Bauman, subdirectora del Centro Oncológico de la Universidad de Arizona.
La doctora Bauman codirige un estudio clínico en el que se prueba una vacuna personalizada de ARNm en combinación con un inhibidor de puntos de control inmunitario en pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello. Al principio, el estudio incluyó a pacientes con cáncer colorrectal, pero ese grupo no se benefició del tratamiento.
Sin embargo, para los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, los resultados preliminares fueron favorables. En los primeros 10 participantes, se observó que en 2 de ellos todos los signos de tumores desaparecieron después del tratamiento, lo que se conoce como respuesta completa y, en otros 5, los tumores se achicaron.
“Nos sorprendió observar dos respuestas completas y duraderas en nuestro primer grupo de pacientes con cáncer de cabeza y cuello”, comentó la doctora Bauman, e indicó que el estudio se amplió para incluir a 40 pacientes con esta enfermedad.
“Sabemos que el número de pacientes tratados es bajo, pero somos optimistas”, añadió. Moderna patrocina el estudio y la compañía produce cada vacuna personalizada en casi 6 semanas.
El proceso de fabricación se inicia con la identificación de mutaciones genéticas en las células tumorales de un paciente con la posibilidad de producir neoantígenos. El siguiente paso es usar algoritmos informáticos para pronosticar qué neoantígenos tienen más probabilidad de unirse a los receptores en las células T y estimular una respuesta inmunitaria. La vacuna a veces incluye secuencias genéticas de hasta 34 neoantígenos.
La promesa de la inmunoterapia personalizada con vacunas de ARNm es “activar células T que reconozcan de forma específica células cancerosas individuales por sus características moleculares anormales”, explicó la doctora Bauman.
Avance de la ciencia de las vacunas de ARNm contra el cáncer
“Muchas de las inmunoterapias estimulan la respuesta inmunitaria de forma no específica, es decir, no es una respuesta directa contra el cáncer”, comentó el doctor Ott. “Las vacunas personalizadas contra el cáncer dirigen la respuesta inmunitaria justo donde se necesita”.
En algunas compañías, también se investigan las vacunas de ARNm contra el cáncer que se basan en grupos de docenas de neoantígenos relacionados con tipos específicos de cáncer, incluso el cáncer de próstata, los cánceres gastrointestinales y el melanoma.
Además de los estudios clínicos, continúa la investigación básica sobre las vacunas de ARNm contra el cáncer. Algunos investigadores tratan de mejorar las respuestas de las células inmunitarias a los neoantígenos en las vacunas de ARNm. En un estudio, por ejemplo, se pretende mejorar las respuestas de las células T que se agotan al atacar los tumores.
Según varios investigadores, un reto en este campo es determinar el mejor método para identificar los neoantígenos para las vacunas de ARNm personalizadas contra el cáncer.
“Aún hay mucho que aprender y muchas preguntas que responder”, indicó el doctor Ott. Todavía no queda claro, por ejemplo, la mejor manera de combinar las vacunas personalizadas contra el cáncer con otros tratamientos, como los inhibidores de puntos de control inmunitario, añadió.
Mientras los investigadores del cáncer abordan estas preguntas, otros investigadores aprenderán del número cada vez mayor de personas en todo el mundo que reciben las vacunas de ARNm contra el coronavirus.
Lo que se aprenda de los estudios de los virus sobre la composición del ARNm o la forma de encapsular el ARNm podría servir para las vacunas contra el cáncer, explicó la doctora Breckpot.
Agregó que, “por desgracia, hizo falta una pandemia para que las vacunas de ARNm tuvieran aceptación general en la comunidad científica”. “Pero el uso mundial de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 demostró la seguridad de este método y abrirá las puertas a las vacunas contra el cáncer”.
https://www.cancer.gov/espanol/noticias/temas-y-relatos-blog/2022/vacunas-arnm-para-tratar-cancer
No hay comentarios:
Publicar un comentario