En busca de nuestro ‘punto débil’ contra el coronavirus
Genetistas
y bioinformáticos unen fuerzas para determinar la naturaleza del virus y
aclarar si existen factores genéticos que llevan a unos pacientes a
ponerse más graves que otros. En España varios grupos trabajan para
dilucidar por qué algunos pacientes jóvenes acaban en la UCI
A mediados del mes de marzo, cuando la pandemia de Covid-19
empezaba a golpear con especial virulencia al norte de Italia y España y
se empezaban a conocer los casos de personas menores de 50 años que
enfermaban y fallecían, una pregunta empezó a rondar en la cabeza de los
genetistas: ¿y si, como pasa con otras enfermedades, el SARS-CoV-2
aprovecha alguna característica genética para atacar a los pacientes que se ponen más graves? Uno de estos científicos, el investigador de la Universidad de Helsinki Andrea Ganna,
tiene familia en el norte de Italia y fue el primero en levantar el
teléfono y poner de acuerdo a sus colegas. Juntos organizaron la Iniciativa Genética de Covid-19 (COVID-19 host genetics initiative), una plataforma a la que se han sumado más de 90 equipos para compartir información y tratar de dar respuesta a esta pregunta.
“Lo que hicimos fue crear una red en la que la gente pueda compartir información sobre sus estudios genómicos,
compartir protocolos y poner en común las cuestiones que quieren
resolver”, explica Ganna a Vozpópuli. “Queremos centrarnos en algunas
cuestiones claves, como la contribución genética a la gravedad de Covid-19 y
para eso nos beneficiaremos todos de tener una muestra lo más grande
posible”. Uno de los genetistas que participa desde el principio en esta
red es el investigador de la Universidad de Stanford Manuel Rivas,
que lleva años estudiando la genética de males como la enfermedad de
Chron o la diabetes. “Nos dimos cuenta al principio de esta pandemia de
que en varias ocasiones con enfermedades infecciosas como el VIH, el
descubrimiento de genes o mutaciones que podían dar lugar a hipótesis
terapéuticas se ha dado por estudios genéticos”, explica a este medio.
“En algunas enfermedades hemos visto factores genéticos que causan que la trayectoria sea más severa en
unas personas que en otras que tienen los mismos riesgos clínicos. Y
este podría ser el caso de la gente joven que se está muriendo por
Covid-19”.
“En otras enfermedades hay factores genéticos que causan que la trayectoria sea más severa”
En este esfuerzo colectivo están trabajando decenas de
científicos de todo el mundo, tomando muestras en pacientes de los
hospitales, comparándolas con las almacenadas en biobancos y poniendo en
marcha las herramientas bioinformáticas que permitan analizarlas. En
España varias de estas iniciativas han sido ya aprobadas por el CSIC o
el Instituto de Salud Carlos III y otras están en camino. El catedrático
Ángel Carracedo, uno de los más
reconocidos expertos en genética del país y director del Centro Nacional
de Genotipado-ISCIII (CEGEN), coordina junto al doctor Pablo Lapunzina una iniciativa que incluye unos 30 hospitales y centros de investigación para hacer un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) de 8000 pacientes y secuenciación de genomas completos en 300 personas
con fenotipos extremos. “La idea es buscar genes de predisposición y
mala evolución”, explica Carracedo. “De todo el genoma, se analizan
alrededor de un millón de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) y
se van comparando grupos, jóvenes asintomáticos y sin patologías previas
contra otros que tienen un problema o contra mayores que no tienen
nada. Y se ve si hay diferencias entre unos y otros, para tratar de ver si hay genes de riesgo, o marcadores de mala evolución”.
La empresa valenciana TellmeGen, que comercializa kits de análisis genético para particulares, va a colaborar con el investigador alemán Hans-Juergen Thiesen, del Instituto de Inmunología de Rostock, para analizar entre 1000 y 5000 muestras de ADN de pacientes de Covid-19 en Alemania
para intentar responder a la misma pregunta. “Este catedrático nos
contactó hace como 15 días porque buscaban una empresa europea que
tuviera acceso a la información genética de muchas personas y con
capacidad de hacer tests genéticos rápidos”, explica Ramón Catalá, responsable de TellemeGen. “Lo que hemos pactado es que ellos nos envían las muestras de pacientes de tres grupos:
personas que han dado positivo pero son asintomáticos o presentan
síntomas leves, positivos solo con ingreso hospitalario y positivos con
ingreso en la UCI. Nosotros en diez días les pasamos los datos genéticos crudos, con las más de 750.000 mutaciones
que detecta nuestro kit, que es la forma mas barata y más rápida de
hacer todo esto”. Como el equipo alemán necesita también un grupo de
control, TellmeGen preguntará a sus usuarios si les interesa ceder sus
datos para este estudio en concreto y podrá detectar si entre las 75.000 personas que se han hecho el estudio genético con ellos hay positivos en Covid-19 con distintos grados de afectación que permitan comparar los resultados con lo que observe el Thiesen en sus muestras.
Por qué jóvenes acaban en la UCI
Uno
de los equipos que aparece en la web de la iniciativa genética global
de Covid-19 es el de la investigadora del Institut d'Investigacions
Biomèdiques de Barcelona, Anna Planas, quien ha puesto en marcha el proyecto INMUNGEN-CoV2,
que ya cuenta con el visto bueno y la financiación del CSIC y ha
establecido el sistema para recoger muestras de pacientes del Hospital Clínic de Barcelona,
donde trabaja. “Lo que queremos hacer es muy simple”, explica a
Vozpópuli. “Queremos estudiar a 200 pacientes con menos de 60 años y que
no tengan enfermedades previas o crónicas graves. Porque queremos estudiar la diferencia entre quienes están bien y los que empeoran y terminan en la UCI”.
Su objetivo es descubrir si a nivel genético estos últimos pacientes
presentan una susceptibilidad especial, porque en tal caso tendrían un indicador de cuáles son los casos más vulnerables a los que se deberían proteger.
“En un caso así, los demás podrían salir porque solo iban a tienen un
poco de fiebre (que serían ese 70% o más que tienen infecciones leves) y
podríamos proteger a los que -además de los ancianos - tienen
posibilidades de presentar síntomas graves de la enfermedad”.
“Podríamos proteger a los que tienen posibilidades de presentar síntomas graves de la enfermedad”
Aunque Anna Planas
no trabaja en el ámbito de las enfermedades infecciosas, en su
investigación sobre isquemia cerebral había descubierto que en la
población que ha sufrido ictus existe al menos un 18 por ciento de pacientes que presentan polimorfismos en el genoma que les “protegen” del daño cerebral. Y que estas pequeñas diferencias tienen que ver precisamente con la virulencia de la repuesta inmune, un factor que parece tener un papel clave en los casos de Covid-19
que se agravan. “En esos pacientes, cuando habían pasado tres meses, la
proporción de los que habían evolucionado mejor era más grande”,
explica Planas. Viendo que en su propio hospital había personas que, sin
patologías previas, se ponían mucho más graves que otros, empezó a
tirar del hilo y a contactar con otros equipos con los que ahora
colabora. “Así empezó la cosa, estuve hablando con inmunólogos del
hospital y empecé a estudiar lo que se había hecho antes para las
infecciones anteriores como SARS y MERS. Y encontré alguna documentación
que sí decía que algunos de estos polimorfismos podrían aumentar la
susceptibilidad a la respuesta. Es decir, se podrían infectar igual, pero algunos con menos capacidad de hacer frente a la infección, por lo que pensamos que esto estaría bien poderlo estudiar de manera más extensa y con las herramientas actuales”.
El proyecto INMUNGEN-CoV2 ya ha echado a andar en colaboración con otros equipos, como el de Jordi Perez Tur en el Institut de Biomedicina de València-CSIC, con quien compararán los resultados. La hipótesis de partida es que la respuesta inmune innata puede
tener un papel en los casos graves que pequeñas diferencias genéticas
en las expresión de las proteínas permiten al virus poner a pacientes
jóvenes contra las cuerdas. Bien podría suceder, reconocen todos los
grupos, que en este caso no existieran tales diferencias genéticas que
afectaran a la evolución de la Covid-19, pero para resolver el enigma
tienen que investigar y deben seguir muchos pasos.
IA contra el coronavirus
Los
investigadores que intentan resolver esta cuestión tienen que poner en
marcha no solo la recogida de muestras, sino un sistema de análisis que
les permita trabajar con los datos anonimizados de los biobancos y
correlacionar los datos genéticos con los datos clínicos, un campo en el
que el papel de los bioinformáticos será clave. Lara Lloret, del Instituto de Física de Cantabria (IFCA) es una de las especialistas que colabora con el equipo de Planas para analizar la información mediante inteligencia artificial y aprendizaje automático (machine learning).
Una vez que reciban los datos genéticos, poblacionales y clínicos de
INMUNGEN-CoV2 los someterán a dos estrategias. La primera, la del aprendizaje no supervisado, consistirá en introducir los datos en en el cluster de 40 GPUs que tiene el IFCA para ver si el algoritmo los agrupa por algún factor en común que les pueda dar alguna pista. Después, el equipo entrenará a un algoritmo para
que depure esa información sabiendo ya cuáles son los datos de quiénes
enferman más y quiénes solo están leves o asintomáticos. “La idea es
ponerles etiquetas, para distinguir un diagnóstico complicado de uno
leve, y ver si somos capaces de que la máquina aprenda. Se trata de que
cuando le metas los datos de un paciente nuevo, el algoritmo te dé una probabilidad de cómo de posible que esa persona vaya a necesitar una UCI o no, lo que te puede servir para ver cuantas UCIs vas a necesitar en una pandemia como esta”.
“Queremos que el algoritmo te dé una probabilidad de cómo de posible que esa persona vaya a necesitar una UCI”
En el hospital Virgen del Rocío de Sevilla, el equipo de Joaquín Dopazo, director del Área de Bioinformática Clínica del Sistema Sanitario Público de Andalucía, ha desarrollado una herramienta que puede servir para analizar estos datos genómicos y cruzarlos con los datos de posibles tratamientos médicos. “Nuestra herramienta te permite analizar los datos de los pacientes de forma mecanística, es decir, determinar cuáles son las causas moleculares de las diferencias entre los pacientes que tienen una repuesta más agresiva y menos y a qué responde”,
explica a Vozpópuli. Esta herramienta informática es una adaptación del
sistema que ya utilizaba su equipo con enfermedades raras y con cáncer y
que permite simular el comportamiento de las distintas proteínas ante
fármacos que ya existen, para su posible reutilización. “Así puedes
obtener de forma rápida e higiénica una lista de moléculas candidatas a estropear o estorbar la acción de la proteína del virus
y por lo tanto con potencial acción antiviral”, explica. En el caso de
SARS-CoV-2, su equipo trabaja también en crear un “mapa de la
enfermedad” que permita integrar los datos de las variaciones
particulares de cada paciente, que llegarán cuando los proyectos de
genómica culminen. Esto ayudará a entender mejor cómo interacciona el
virus con el sistema inmune y con los posibles medicamentos que se
apliquen, un “atajo” para ganar tiempo y enfocar bien los experimentos
biológicos.
Coordinación y supercomputadores
Todos estos trabajos, que cada grupo ha iniciado por su
cuenta con toda la buena voluntad y el esfuerzo, requerirán un grado de
organización y catalogación en el que ya está trabajando el equipo de Alfonso Valencia, director del departamento de Ciencias de la Vida, en el Barcelona Supercomputing Centre (BSC) y profesor ICREA. Por el Mare Nostrum, el superordenador más grande de España y uno de los más grandes del mundo, se están canalizando los trabajos de centenares de grupos sobre el coronavirus,
desde los que prueban posibles tratamientos con medicamentos a los que
analizan el genoma del virus y de los pacientes. Aunque no pueden saber
cuál es el porcentaje exacto, explica Valencia, sospechan que un
porcentaje alto de los recursos está dedicado a estas investigaciones,
aunque la capacidad del BSC está lejos de saturarse. Esta movilización, explica, es “el triunfo de la diplomacia científica, que necesita mucho menos para organizarse y funcionar que la de los políticos o
de las compañías, porque hay más tradición de colaboración, los
contactos son personales, conoces a la gente que está haciendo las cosas
porque siempre has trabajado con ellos”.
Por el Mare Nostrum están corriendo las simulaciones y análisis de centenares de grupos sobre el coronavirus
Pero este esfuerzo colectivo sin precedentes necesita un orden
y que los datos recogidos sean homologables para hacer estudios
comparativos. El rol de los grandes centros como el BSC es organizar
todo este caudal de información para que quede centralizada en los
repositorios europeos como la base de datos EGA (European Genome Archive) y el EMBL (European Molecular Biology Laboratory). “Hay tres repositorios”, explica Valencia, "el de los virus secuenciados, el de los humanos y la información médica de los humanos.
El esfuerzo europeo es que estas cosas existan, estén coordinadas y
tengamos los sistemas de análisis para hacerlo”. La dificultad añadida
es que los datos del virus son libres, pero los de los genomas de las
personas y la información clínica están protegidos y se necesitan
permisos especiales para su acceso.
La clave, en todo caso, será entender el problema
biológico bien y poder atacarlo en su raíz, según Valencia. “No es lo
más inmediato, pero es lo más importante a medio plazo si queremos estar
en condiciones de afrontar eventos de este tipo como otros
coronavirus”, asegura. “Cualquiera de estos proyectos que manejan
grandes cantidades de datos pasan por supercomputación con ordenadores
como Mare Nostrum”, concluye. “Nosotros no vamos a curar ninguna enfermedad, pero no parece que se vaya a poder curar ninguna enfermedad que no pase por el tratamiento masivo de estos datos”.
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https://www.vozpopuli.com/altavoz/next/busca-punto-debil-coronavirus_0_1343865966.html?fbclid=IwAR26G9FZg4To87SBQxr4TBcvlr_eSQ4yKf5YV7nVEcfyCrlF2liKwdGY2I0
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