La biología sintética como fuente de vida… artificial

La biología sintética como fuente de vida… artificial

A pesar de sus limitaciones técnicas y del reto que supone superarlas, la biología sintética se ha revelado como una prometedora vía para la creación de nuevas formas de vida artificial. ¿Hasta dónde será posible avanzar por este camino? ¿Cuánto de lo que hoy está en al campo de la especulación será una realidad mañana?

• Javier Macía Santamaría


• ICREA-Complex Systems Lab Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud Universitat Pompeu Fabra, Barcelona

L

a creación de vida artificial ha sido una de las grandes cuestiones que siempre ha fascinado a la humanidad desde sus orígenes. Generalmente, cuando pensamos en vida artificial, acuden a nuestra mente imágenes de algún tipo de dispositivo electrónico, robot u ordenador, capaz de emular el comportamiento humano tanto en el aspecto motriz como en el intelectual y emocional. Un requisito que implícitamente asumimos es la existencia de alguna clase de conciencia, como la que desarrolla el mítico ordenador HAL en2001, Odisea en el espacio. Sin embargo, la creación de vida artificial no tiene por qué estar ceñida a estas premisas.

«Los fármacos inteligentesestán formados por un envoltorio sintético que contiene una molécula diagnóstica capaz de detectar indicadores patológicos.»

Una forma alternativa para la consecución de lo que denominamos vida artificial se basa en la creación de nuevos organismos a partir del ensamblaje de diferentes partes procedentes de otros organismos vivos previos. El caso extremo de este escenario fue planteado en 1818 por Mary Shelley al publicar su obra maestra de la literatura gótica Frankenstein o el moderno Prometeo. En ella, de forma preclara, la autora presenta los experimentos del Dr. Victor Frankenstein, quien ensamblando partes de cuerpos de distintas procedencias, es capaz de crear una nueva forma de vida que sin lugar a dudas podemos calificar como vida artificial. Hoy día, al procedimiento experimental seguido por el Dr. Frankenstein lo definiríamos como biología sintética. Dejando la literatura y el cine a un lado, en el ámbito de la creación de vida artificial la biología sintética se postula como una de las vías más claras para la consecución de esta meta.

Es necesario establecer una definición de lo que entendemos por vida artificial, que no debe necesariamente incluir la transición de lo no vivo a lo vivo. En un sentido amplio, la creación de vida artificial hace referencia a todo lo que implique la creación de nuevas formas de vida diseñadas por el hombre, y es en este contexto donde la creación de nuevos organismos frutode la combinación de otros elementos y organismos anteriores encaja plenamente en el concepto de vida artificial. Este es el reto que se plantea la nueva disciplina de la biología sintética.

Figura 1. Grabado de Giovanni Aldini, mostrando los experimentos de Galvani. En el siglo XVIII, Galvani fue pionero en inducir mediante descargas eléctricas respuestas en cadáveres. Estos experimentos tuvieron fama durante un tiempo, dado que se hacían abiertos al público. Los cadáveres abrían los ojos, se incorporaban, respiraban brevemente o levantaban los brazos. Estas investigaciones tuvieron una gran influencia sobre el círculo de Mary Shelley, sirviendo de inspiración para su obra Frankenstein o el moderno Prometeo en el que la electricidad se presenta como el estímulo que induce la creación de vida artificial.

Podemos definir la biología sintética como el diseño y fabricación de componentes y sistemas biológicos que, ensamblados e introducidos en organismos ya existentes, dan lugar a nuevos organismos capaces de responder a determinados estímulos de una forma programada, controlada y fiable.

Si bien en la actualidad las líneas de investigación están muy lejos del escenario dibujado por Mary Shelley, podemos afirmar sin ambages que hoy son realidad cosas que hace tan solo una década se planteaban como escenarios especulativos, a caballo entre la ciencia y la ciencia ficción. Estos impresionantes avances han sido posibles gracias al encuentro de múltiples disciplinas como la biología, la física y la ingeniería, en las que se entiende la complejidad biológica de la vida en términos de interacción, superando el anterior paradigma reduccionista de una visión molecular de lo vivo.

Escenarios para creación experimental de la primera protocélula

A la hora de plantear la creación de nuevos organismos a partir del ensamblaje de piezas biológicas ya existentes o combinadas con otras de nueva creación, hay que establecer a qué nivel, en la escala de complejidad de dichos componentes, hemos de remitirnos. Por un lado, partiendo desde el nivel más básico, tendríamos la combinación de lípidos capaces de formar vesículas o micelas que puedan contener un conjunto mínimo de metabolitos en reacción. Dichos sistemas mínimos deberían presentar algunas de las características propias de lo que entendemos como sistema vivo, es decir, la capacidad de reproducirse y de evolucionar. Estas entidades mínimas, por debajo de la escala de la célula, es lo que definimos como protocélulas. En este campo, una de las apuestas más atrevidas fue el proyecto PACE (Programmable Artificial Cell Evolution), que arrancó en el año 2004 financiado por la Comisión Europea. Este proyecto, liderado por Norman Packard (Protolife) y Steen Rasmussen (Los Alamos National Laboratory), persiguió la creación de un primer sistema protocelular capaz de reproducirse y evolucionar. Los resultados obtenidos han supuesto un avance sustancial en este campo, en el que los estudios teóricos desarrollados por el laboratorio de Sistemas Complejos de la Universitat Pompeu Fabra, dirigido por el Dr. Ricard Solé, fueron clave en la formulación de potenciales escenarios para la creación experimental de la primera protocélula. Pese a que actualmente la creación de la primera protocélula aún es un objetivo por conseguir, los investigadores de este campo están cada vez más cerca de lograrlo.

Ingeniería genética

Subiendo un peldaño en el nivel de complejidad de los componentes a utilizar a la hora de crear nuevas formas de vida, llegamos al terreno de la ingeniería genética. Las actuales técnicas de manipulación de DNA hacen que la creación artificial de nuevas formas de vida ya sea una realidad. En este ámbito, los avances realizados por el grupo dirigido por el Dr. Craig Venter (Craig Venter Institute) han demostrado que la manipulación del DNA es posible realizarla a gran escala.

Esencialmente, el objetivo que se persigue es la creación de un nuevo organismo capaz de realizar unas determinadas funciones. Para lograr este objetivo se introduce en un organismo modelo, como Escherichia coli o Saccharomyces cerevisiae, una nueva secuencia genética que configura lo que se conoce como un circuito genético. Este circuito genético está formado por la combinación, sintetizada en el laboratorio, de múltiples secuencias genéticas de procedencias muy diversas como virus, bacterias, levaduras o células de mamífero. Pero más allá de los genes introducidos, lo que realmente aporta el carácter de circuito a estas secuencias de DNA es la red de regulaciones e interacciones entre los distintos genes. La expresión de los genes introducidos no debe tener lugar de una forma constitutiva sino regulada, y estas regulaciones deben ser cuidadosamente diseñadas y exploradas computacionalmente antes de dar el paso a la implementación experimental. Estos circuitos genéticos formados por nuevas combinaciones de genes y regulaciones genéticas asociadas son capaces de inducir nuevos comportamientos (funciones) en las células que los alojan, permitiendo su reprogramación.

Figura 2. Recreación computacional del proceso de duplicación de una protocélula inducida por un conjunto mínimo de reacciones metabólicas. La replicación es uno de los requisitos esenciales para la creación de estructuras sintéticas que puedan ser calificadas como entidades vivas.

Sin duda, la biomedicina será una de las áreas que mayores beneficios obtenga de estos nuevos avances, con aplicaciones en terapia génica o la regeneración de tejidos. A modo de ejemplo podemos citar uno de los campos que se está explorando más intensivamente, como es la creación de los denominados fármacos inteligentes. Estos fármacos están formados por un envoltorio sintético que contiene una molécula diagnóstica capaz de detectar indicadores patológicos. En respuesta a la presencia de uno o más indicadores patológicos, el envoltorio sintético toma la decisión de liberar o no el fármaco. No obstante, los ámbitos de aplicación de estos nuevos organismos sintéticos son tan amplios como la capacidad para imaginarlos.

En la tabla 1 se muestran algunas de las potenciales aplicaciones del uso de organismos sintéticos, como por ejemplo la obtención eficiente de etanol o el tratamiento de residuos mediante bacterias y hongos modificados.

La creación de estas nuevas formas de vida artificial es el resultado de la aplicación de una visión propia de la ingeniería en un ámbito, en principio alejado, como es la biología. En el marco de la biología sintética los circuitos genéticos se entienden como interruptores que activan o desactivan la expresión de un gen. Pero, ¿cómo deben diseñarse estos nuevos circuitos genéticos? ¿Son las técnicas estándar de creación de circuitos aplicables a este nuevo contexto biológico, donde las piezas que conforman los circuitos no son transistores ni condensadores, sino elementos bioquímicos? Estas son algunas de las cuestiones fundamentales que surgen de forma inmediata.

Figura 3. Representación esquemática de un sistema multicelular capaz de implementar una función (computación) compleja. Sobre cada tipo celular (representado por una esfera de color) se muestra el símbolo de la función lógica que implementa. Esta función local se consigue mediante la introducción, en el laboratorio, de nuevas secuencias de DNA en la célula que constituyen un auténtico circuito lógico. Mediante la secreción regulada de pequeñas moléculas al medio (esferas azules) es posible establecer una comunicación entre las células. La producción de estas moléculas está regulada por los circuitos introducidos en cada tipo celular (función local), pero permiten que todo el conjunto pase a comportarse como un único sistema capaz de realizar una función global.

El reto de un cableado con conexiones bioquímicamente distintas

Pese a que buena parte de los dispositivos que se han creado hasta el momento se han hecho inspirándose en diseños propios de la electrónica, en general no es posible afirmar que la creación de nuevos organismos controlados por un circuito genético complejo puedan obtenerse de forma sistemática aplicando la metodología estándar del diseño de circuitos electrónicos.

Múltiples son los factores que en la actualidad limitan la obtención de circuitos genéticos cada vez más complejos. La aparición de interacciones no controladas entre los distintos componentes que configuran los circuitos genéticos, procedentes en muchos casos de diferentes organismos, es una fuente de potenciales problemas que se combina con el desconocimiento de muchas de las piezas (genes, proteínas, etc.) que se utilizan.

«... la combinación de nuevos principios de diseño y los esfuerzos orientados a la estandarización de piezas biocompatibles permitirán en un futuro superar las actuales limitaciones.»

A estos factores debe añadirse uno de los elementos más limitantes, el llamado wiring problem o problema de cableado. La creación de un ingrediente tan aparentemente simple como son los «cables conectores» de un circuito se convierte en todo un desafío cuando este circuito está formado por elementos biológicos. Del mismo modo que en electrónica los distintos componentes de un circuito están conectados mediante cables que transmiten las señales, pequeñas piezas de material conductor todas ellas idénticas y aisladas físicamente para evitar cortocircuitos, en un contexto genético la regulación de la expresión de un gen por parte de otros también demanda algún tipo de «conexión» entre sus componentes. Esta conexión puede establecerse de múltiples formas, como por ejemplo mediante la expresión por parte de un gen de un factor de transcripción que regule la expresión de otro gen del circuito. En este caso, este factor de transcripción actúa como un cable conector transmitiendo cierta información. Pero a diferencia de los dispositivos electrónicos, en el entorno celular todos los elementos están mezclados. Esto requiere que cada conexión sea implementada por un elemento bioquímicamente distinto. Obviamente, el número de elementos reguladores necesarios crece enormemente con la complejidad del circuito a construir, y rápidamente el circuito se hace muy difícil o imposible de implementar experimentalmente. Es de destacar que pese a estas limitaciones, se ha conseguido crear in vivo múltiples dispositivos biológicos de notable complejidad.

La tabla 2 muestra algunos de los avances más significativos de la última década en la creación de organismos capaces de realizar funciones más o menos complejas.

A fin de superar las actuales limitaciones en el desarrollo de organismos sintéticos, es necesario explorar metodologías alternativas a las convencionales en el diseño de circuitos.

Actualmente se están explorando algunas aproximaciones no estándar, como la distribución de los circuitos genéticos entre diferentes tipos celulares. Con esto se ha conseguido minimizar la ingeniería requerida en cada tipo celular, a la vez que reducir el número de conexiones. En esta nueva aproximación ya no podemos hablar de un organismo unicelular que realiza una determinada función, sino que se trata auténticamente de un organismo multicelular. Únicamente cuando están presentes todos los tipos celulares involucrados, el circuito está completo y el consorcio multicelular realiza su función. Conceptualmente representa un cambio de paradigma, pasando de tener al circuito genético en un nivel intracelular a tenerlo en un nivel supracelular. Este cambio de estrategia ha supuesto un avance significativo hacia la consecución de sistemas más complejos.

Posiblemente, la combinación de nuevos principios de diseño y los esfuerzos orientados a la estandarización de piezas biocompatibles permitirán en un futuro superar las actuales limitaciones. En este sentido, merece especial mención la iniciativa del Massachusets Institute of Technology (MIT) denominada Parts Registry. Se trata de una colección de cientos de piezas bioquímicas que pueden ser ensambladas siguiendo un procedimiento simple y estándar. Si bien esta colección aún presenta ciertas deficiencias en la correcta caracterización de sus piezas, cada vez son más los laboratorios que las utilizan en sus investigaciones.

Sin embargo, mirando más allá de las limitaciones técnicas, no hay duda de que la biología sintética se ha revelado como una prometedora vía para la creación de nuevas formas de vida artificial. ¿Hasta dónde será posible avanzar por este camino? ¿Cuánto de lo que hoy está en al campo de la especulación será una realidad mañana? El físico Freeman Dyson ha señalado que la biología sintética marca el final de la evolución darwiniana, ya que, mediante la adecuada intervención en los mecanismos regulatorios naturales, podemos acceder a un amplio escenario de posibilidades en la creación de nuevas formas de vida, muchas de las cuales nunca abrían sido alcanzadas por la evolución natural.

Quizás sea pronto para alcanzar a comprender el enorme potencial que la manipulación de la vida ofrece. Quizás, al igual que ha ocurrido con otros grandes avances en el conocimiento, sea necesario esperar cierto tiempo para llegar a comprender todo el potencial de la biología sintética. En todo caso, lo que parece claro es que el siglo XXI será el siglo de la biología y la vida, y en él asistiremos a una de las revoluciones científicas y tecnológicas que marcarán el curso del conocimiento futuro.