Universal Coronavirus Vaccines — An Urgent Need

• David M. Morens, M.D.,
• Jeffery K. Taubenberger, M.D., Ph.D.,
• and Anthony S. Fauci, M.D.

December 15, 2021
DOI: 10.1056/NEJMp2118468

 Vacunas universales contra el coronavirus: una necesidad urgente

En los últimos 20 años se han producido cuatro brotes mortales de coronavirus: SARS (síndrome respiratorio agudo severo, 2002 y 2003), MERS (síndrome respiratorio de Oriente Medio, desde 2012), y ahora Covid-19 (desde 2019). Las pruebas científicas y la realidad ecológica sugieren que los coronavirus volverán a emerger en el futuro, lo que podría suponer una amenaza existencial.1 Los betacoronavirus que causaron estas epidemias están distribuidos globalmente en numerosas especies de murciélagos. Se desconoce todo el alcance virológico y geográfico de este reservorio enzoótico; sin embargo, se ha ido extendiendo cada vez más a los seres humanos y a otros mamíferos.2 Debido a la conservación de los receptores genéticos y estructurales entre las especies de mamíferos, muchos de estos betacoronavirus animales están "preadaptados" para infectar a los seres humanos mediante la unión a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), lo que facilita la propagación viral y la transmisión en curso.3 Ya se han identificado algunos coronavirus animales que pueden tener un potencial pandémico, y quedan muchos más por detectar.

Necesitamos un enfoque de investigación que pueda caracterizar el "universo coronaviral" global en múltiples especies, caracterizar la historia natural y la patogénesis de los coronavirus en los animales de laboratorio y en los seres humanos, y aplicar esta información en el desarrollo de vacunas "universales" de amplia protección (que protejan contra todos los betacoronavirus, e idealmente contra todos los coronavirus).

En este momento, conocemos poco el universo de los coronavirus endémicos y potencialmente emergentes. Aunque los coronavirus están distribuidos por todo el mundo, los focos más importantes de betacoronavirus se encuentran en el sureste de Asia y en las zonas contiguas del sur y suroeste de China. La identificación y secuenciación preliminares de coronavirus adaptados a murciélagos y otros mamíferos de esta región revelan una rápida evolución y una enorme complejidad viral. Numerosas especies de murciélagos se transmiten entre sí y a numerosos mamíferos, incluidos los seres humanos, los sarbecovirus (virus similares al SARS, incluido el SARS-CoV-2) a un ritmo elevado. La generación de nuevos genomas a través de la infección mixta y la recombinación genética homóloga da lugar a una importante diversidad genética de los coronavirus, análoga a la observada en la evolución del virus de la gripe A en las aves silvestres, otros animales y los seres humanos. El hecho de que se hayan encontrado diferentes coronavirus, cada uno de los cuales contiene la mayor parte del genoma del SARS-CoV-2, en una localidad de Laos, sugiere que los componentes básicos de los coronavirus pandémicos se intercambian continuamente a través de la recombinación genética.

Para caracterizar por completo el ecosistema de los coronavirus, un esfuerzo internacional de colaboración debería incluir un amplio muestreo viral de múltiples especies de murciélagos en múltiples lugares y de animales salvajes y de granja -incluyendo a la civeta de palma enmascarada (Paguma larvata) y a los perros mapache (Nyctereutes procyonoides), que están frecuentemente infectados con coronavirus-, así como un estudio viral y serológico de los seres humanos involucrados en el comercio de animales salvajes y de granja y de aquellos que están ocupacionalmente expuestos a los murciélagos. Este tipo de muestreo podría facilitar la identificación de una emergencia a tiempo para prevenir o controlar una pandemia; también permitiría estudiar los epítopos de reacción cruzada, lo que es importante para el desarrollo de vacunas, y apoyar los estudios epidemiológicos y serológicos de la infección humana.

Para obtener información sobre la historia natural y la patogénesis, será importante estudiar los coronavirus que probablemente fueron pandémicos en su día pero que ahora se han convertido en endémicos. Estos cuatro virus -los betacoronavirus OC43 y HKU1 y los alfacoronavirus 229E y NL63- causan en su mayoría infecciones respiratorias superiores leves y pueden estudiarse en animales de laboratorio y en seres humanos4 para caracterizar su epidemiología, su tropismo celular, las respuestas inmunitarias provocadas, los epítopos de reacción cruzada y de protección cruzada, y los mecanismos por los que sobreviven y evolucionan frente a la elevada inmunidad de la población. Los estudios éticos de desafío en humanos4 pueden llevarse a cabo utilizando herramientas genómicas, transcriptómicas e inmunológicas modernas.

Por último, necesitamos urgentemente vacunas universales contra los coronavirus.5 En los Estados Unidos, la pandemia de Covid-19 se ha controlado parcialmente con medidas de salud pública estándar como el distanciamiento social, el enmascaramiento, el aislamiento de las personas enfermas y expuestas, el cierre de los lugares donde la gente se congrega en lugares cerrados y otras medidas, así como con vacunas contra el SARS-CoV-2 (dos vacunas de ARN mensajero y una vacuna vectorizada por adenovirus). Sin embargo, a pesar de la importancia de estas vacunas, su eficacia protectora disminuye con el tiempo, por lo que es necesario aplicar dosis de refuerzo. La vacunación tampoco ha sido capaz de prevenir las infecciones "de ruptura", permitiendo la posterior transmisión a otras personas incluso cuando la vacuna previene la enfermedad grave y mortal.

Las personas que se han infectado de forma natural con el SRAS-CoV-2 también pueden reinfectarse de forma natural, como se ha demostrado con los coronavirus endémicos, los virus de la gripe, el virus respiratorio sincitial (VRS) y muchos otros virus respiratorios. Además, la inmunidad tras la infección natural por el SRAS-CoV-2, combinada con la inmunidad inducida por la vacuna, no ha impedido hasta ahora la aparición y rápida propagación de variantes víricas como la variante delta (B.1.617.2), altamente transmisible, y la "variante preocupante" omicron (B.1.1.529), recientemente identificada, que a finales de noviembre parecía ser altamente transmisible. Sigue sin saberse si se puede conseguir una inmunidad protectora permanente y cómo, y si ésta puede evitar la aparición de variantes de escape inmunológico del SARS-CoV-2.

Estos hechos aleccionadores sugieren que es poco probable que el SARS-CoV-2 se elimine, y mucho menos que se erradique; probablemente seguirá circulando indefinidamente en brotes periódicos y endémicos. Mientras tanto, es muy posible que en un futuro próximo aparezca un número desconocido de coronavirus animales, de transmisibilidad y letalidad desconocidas. Por lo tanto, debemos acelerar enormemente nuestros esfuerzos en materia de vacunación contra los coronavirus.

Las limitaciones de las vacunas contra el SARS-CoV-2 sugieren que, en última instancia, tendrán que ser sustituidas por vacunas de segunda generación que induzcan una inmunidad más amplia y duradera. Ahora debemos dar prioridad al desarrollo de vacunas ampliamente protectoras como las vacunas universales contra la gripe en las que hemos estado trabajando en los últimos años. Una vacuna universal contra el coronavirus protegería idealmente contra el SARS-CoV-2 y los numerosos coronavirus derivados de animales que podrían causar futuros brotes zoonóticos y pandemias. Las características ideales de tales vacunas incluyen propiedades asociadas a la protección tanto individual como comunitaria en las pandemias (véase el recuadro)

Ideal Properties of a Universal Coronavirus Vaccine.^*

Individual Protection

• Necessary

  • Prevents clinical disease

  • Prevents infection by all sarbecoviruses and merbecoviruses

  • Prevents infection by viral drift and recombination variants

  • Elicits a rapid and robust immune response

  • Does not have limited vaccine immunogenicity in persons with preexisting immunity

  • Induces immunity to multiple viral components

  • Is safe and acceptable to the public

  • Is safe for pregnant women

  • Does not induce antibody-dependent enhancement with subsequent wild-type virus exposure

  • Can be used in persons of all ages

• Desirable

  • Is highly efficacious in one dose

  • Induces robust lifelong systemic immunity

  • Induces robust lifelong mucosal immunity

  • Induces a boost in immunity with subsequent wild-type virus exposure

  • Does not alter the respiratory microbiome

  • Is affordable and can be used in low-income countries

  • Is efficacious in persons with immunosuppression

Community Protection

• Necessary

  • Covers all sarbecoviruses and merbecoviruses

  • Covers all endemic human coronaviruses

  • Can be used for pandemic prevention

  • Is based on a platform that is easily upgraded with new antigens

• Desirable

  • Prevents transmission

  • Reduces or shortens viral shedding

  • Creates durable herd immunity

  • Does not elicit neutralization escape mutants

  • Is stable in storage

  • Induces a boost in immune protection with sequential vaccination

* The features listed describe a truly universal vaccine, although current vaccine approaches are unlikely to achieve all these goals. The highest priority should be universal coverage of betacoronaviruses, with additional coverage of endemic and other coronaviruses.

Developing universal coronavirus vaccines will require addressing fundamental questions about the nature of coronavirus protective immunity. In contrast to respiratory viruses that cause systemic infections (e.g., measles, rubella, varicella–zoster virus infection, and smallpox [eradicated in 1980]), nonsystemic respiratory viruses such as the endemic coronaviruses, influenza viruses, RSV, parainfluenza viruses, and SARS-CoV-2 primarily infect epithelial cells on mucosal surfaces and have limited contact with the systemic immune system. They thus elicit incomplete and transient protective immunity and allow reinfections and suboptimal responses to systemically administered vaccines.

Research will have to address several critical questions. What are the systemic and mucosal immune correlates of protection after natural coronavirus infection and after vaccination, especially with respect to mucosal and respiratory memory B and T cells? Which vaccine approaches will elicit immunity to multiple viral protein antigens and induce both long-term humoral and cellular memory? What are the key humoral and cellular immune targets that will allow us to achieve robust, durable, and broadly protective immunity against the diverse and rapidly evolving betacoronaviruses? What relevant animal models of coronavirus infection and immunity can be used to adequately evaluate immune responses and vaccine efficacy?

Although clinical studies of vaccine efficacy will ultimately be needed, we must also begin now to investigate correlates of human immunity after both natural SARS-CoV-2 infection and vaccination, including by evaluating the durability of responses and their localization (mucosal and systemic). Human challenge studies⁴ with the human “cold virus” coronaviruses (e.g., OC43) will probably be important. Together with studies in animals, such clinical studies could greatly improve the efficacy of universal coronavirus vaccines by helping to define immunogen design and the optimal routes and manner of vaccination.

Our ongoing experience with the current Covid-19 pandemic, together with the ever-present threat of the emergence of other potentially pandemic coronaviruses, necessitates the expeditious development of safe and broadly protective coronavirus vaccines. This is a challenge that we must now fully commit ourselves to addressing.

Disclosure forms provided by the authors are available at NEJM.org.

This article was published on December 15, 2021, at NEJM.org.

Author Affiliations

From the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, MD.

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