La curiosa historia del Prozac

Las dos características centrales de la depresión son un bajo estado de ánimo y la dificultad para obtener placer de las actividades habituales. A menudo va acompañada de distintos síntomas físicos tales como pérdida de apetito, fatiga e insomnio, lo que genera una sensación de cansancio, desesperanza y derrota.

La hipótesis de un desequilibrio químico en el cerebro como causa de la depresión surgió en la década de 1960, después de que un tratamiento contra la hipotensión mostrara una caída del estado de ánimo en algunos pacientes. El fármaco reducía los niveles de serotonina, pero también los de otras dos sustancias, noradrenalina y dopamina. Se desarrollaron medicamentos que subían los niveles de una de estas sustancias, de dos o de las tres. Uno de los primeros fue el Prozac, que bloqueaba la recaptación de serotonina en las sinapsis, los puntos de paso de información entre neuronas.

La fluoxetina, el principio activo del Prozac, fue descubierta en los laboratorios Eli Lilly en 1972 y empezó a utilizarse con fines médicos catorce años después. El nuevo medicamento fue fruto de una colaboración entre Bryan Molloy y Robert Rathbun. Por aquel entonces se sabía que los pacientes que tomaban difenhidramina, un antihistamínico, presentaban cierta mejoría del estado de ánimo. Molloy sintetizó docenas de derivados y estudiaron el impacto de cada uno de ellos sobre la recaptación in vitro de serotonina, norepinefrina y dopamina, los mediadores químicos  que teóricamente podrían revertir una depresión. Esta prueba demostró que la fluoxetina era el inhibidor más potente y selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) de la serie probada y los primeros resultados sobre uso clínico se publicaron en 1974. Lilly tiene fama entre las grandes farmacéuticas por su exitoso desarrollo de nuevos productos, que supera a otras farmacéuticas mucho más grandes, y aquello fue su «pelotazo» más envidiado. La fluoxetina figura también en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.

En la década de 1980, el historiador de la farmacología Mickey Smith escribió que los nuevos medicamentos superventas entran en la sociedad siguiendo un proceso de tres pasos. En la primera fase se produce una aceptación popular desenfrenada, impulsada por una exageración del potencial del fármaco, y que conduce a su uso excesivo; a continuación, el descubrimiento repentino de «problemas» con el medicamento conduce a una reacción negativa y agresiva; y, por último, se alcanza un estado de equilibrio, en el que el fármaco se utiliza juiciosamente, un período en que sus beneficios reales, sus riesgos y sus límites se ven claramente. Smith denominó a estas tres etapas la «ley de la droga milagrosa» y encaja bien con la historia del Prozac.

En un principio se consideró casi como una panacea, no solo para el abordaje de la depresión sino también para algo tan etéreo como mejorar la calidad de vida. El Prozac se convirtió en el símbolo de una revolución neurofarmacológica, una época en la que las pastillas acabarían con los aspectos menos agradables de nuestra existencia moderna: la soledad, el dolor, la abulia, la sensación de vacío. El gran éxito comercial del Prozac se basó en su reputación como la molécula que hacía sentir bien y fue el tema de libros de gran impacto como Prozac Nation, Listening to Prozac and More Plato and less Prozac. Peter Kramer, el autor de Listening to Prozac decía: «El éxito del Prozac indica que el capitalismo de alta tecnología de hoy valora un temperamento muy diferente. La confianza, la flexibilidad, la rapidez y la energía -los aspectos positivos de la hipertimia- son muy apreciados» .

A finales del siglo XX, la teoría del desequilibrio químico se vio reforzada por evidencias genéticas  que sugerían que las personas deprimidas solían tener una variante génica que producía una versión más eficaz de la enzima que extraía la serotonina del espacio sináptico, la misma que bloqueaban los ISRS. A continuación, hubo un chaparrón de críticas desde el sobrediagnóstico a la medicación de niños, pasando por los numerosos efectos secundarios incluido el aumento del riesgo de suicidio y la controversia resultante puso frente al espejo a una sociedad que no aceptaba la tristeza como una emoción común y hasta necesaria. Probablemente estamos en la tercera fase, donde hay mayor prudencia en las posibilidades del fármaco, aunque la mayoría de los psiquiatras coinciden en que ayuda a muchos pacientes.

Otro tema importante fue que nos empezamos a plantear si el problema era la depresión, que no nos dejaba tener una vida normal, o llevar una vida absurda e insana ante la que nuestro cerebro se revelaba y nuestro ánimo se derrumbaba. ¿Te estás divorciando, tu jefe te maltrata, tus compañeros de clase son unos acosadores, tus hijos te ignoran? ¡Toma Prozac! Un ejemplo fue que se empezó a dar Prozac a los animales de los zoos, en vez de pensar en que quizá el problema era que su vida no tenía propósito, espacio, objetivos ni estímulos. ¡Que vivían en una jaula! Quizá no somos tan diferentes.

El Prozac marcó un cambio sociológico. Decía Damon Albarn «En los años sesenta la gente tomaba LSD para que el mundo fuera raro. Ahora que el mundo es raro, la gente toma Prozac para hacerlo normal». Esa evolución hacia un consumo masivo se reflejó en los resultados económicos. Al poco tiempo de su salida al mercado, en 1988, las ventas mundiales alcanzaron los 2600 millones de dólares al año. En 2000, además de ejercer una gran influencia en la forma en que el mundo médico trataba e incluso percibía la depresión, el fármaco había impulsado el meteórico crecimiento de las ventas de Lilly durante más de una década. Ese año, el Prozac representaba todavía una cuarta parte de los 10.800 millones de dólares de ingresos de la empresa, pero en los últimos meses de 2001, mientras el fármaco luchaba contra la aparición de antidepresivos genéricos, las ventas cayeron un 70%.

En el siglo XXI nuevos estudios sugirieron que en contra de lo que se había dicho durante décadas la depresión no estaba causada por bajos niveles de serotonina. Los hechos no encajaban en la teoría del desequilibrio químico. Cuando fuimos capaces de secuenciar genomas y expandir nuestras capacidades de análisis, estudios más amplios y rigurosos mostraron que la tendencia innata a la depresión no es controlada por un gen sino por más de cien y, para escándalo y vergüenza, el gen responsable de los recaptadores de serotonina no es ni siquiera uno de ellos. La realidad es que no sabemos qué causa la depresión, por qué la terapia farmacológica o electroconvulsiva funciona en unos pacientes y no en otros, ni cuál es el impacto de la genética o el estrés sobre la salud mental. Aun así, torpes y miopes, seguimos avanzando y se han aprobado recientemente dos nuevos tratamientos y hay otros fármacos en ensayos clínicos.

El consenso ahora es que los niveles de serotonina no tienen nada que ver con el riesgo de depresión. De hecho, varios metaanálisis de los ensayos clínicos de los antidepresivos concluyeron que las diferentes entre los efectos de estos medicamentos y un placebo eran mínimas. El trabajo de Joanna Moncrieff y su grupo, publicado en 2022, muestra que la evidencia a favor de la teoría del desequilibrio químico es muy escasa. Es difícil medir la serotonina en el cerebro, pero podemos cuantificarla en el líquido cefalorraquídeo o en un compuesto resultado de su degradación. Los estudios realizados no aportan pruebas consistentes de que exista una asociación entre serotonina y depresión, ni apoyan la hipótesis de que la depresión esté causada por una disminución de la actividad o las concentraciones de serotonina. Algunas pruebas sugieren que el uso prolongado de antidepresivos actúa al contrario de lo esperado: reduce la concentración de serotonina. La conclusión no es rechazar los antidepresivos. Muchos pacientes sienten que los ayudan y muchos médicos consideran, que no son una panacea, pero sí son útiles. El análisis estadístico no deja a veces claro que algunas personas mejoran mucho mientras que otras no obtienen beneficios y este segundo grupo a menudo prueba con un segundo o un tercer antidepresivo.

Y si no es el desequilibrio químico ¿cuál es la causa de la depresión? Dos hipótesis sobre la mesa son que hay alteraciones de la plasticidad neuronal, un proceso básico del funcionamiento cerebral o que se ha producido una activación leve del sistema inmunitario, que genera un proceso inflamatorio y este sería el verdadero causante de la depresión. También se piensa que puede haber diferentes tipos de depresión con diferentes orígenes y diferentes tipos de tratamiento óptimo. Es importante porque la depresión arrastra un terrible sufrimiento y nos hace sentir una situación de desesperanza que no es un buen reflejo de la realidad. Halley Cornell decía «La depresión miente. Te dice que siempre te has sentido así y que siempre te sentirás así. Pero no lo has hecho y no lo harás».

 

 

Para leer más:

• Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA (2022) The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry.. doi: 10.1038/s41380-022-01661-0.
• https://jralonso.es/2023/03/17/la-curiosa-historia-del-prozac/?fbclid=IwAR0MHFrWYOt0XyeQ9eqGbFmdw7-sShR12A2Rdysk5hz8xR8C7Y4SUz_wL9U