Method of the Year 2023: methods for modeling development
In vitro embryo models supported by methods development in adjacent fields have revolutionized our understanding of embryogenesis.
The process of development begins with a single cell that then progresses through multicellular forms and undergoes rounds of cell fate commitment and tissue patterning to ultimately form a complex body structure. The intricate mechanisms controlling the development of a zygote into a fetus during pregnancy have long been out of reach for researchers due to technical and ethical considerations. However, the last few years have seen tremendous advances in methods development that have shed light on these ‘black box’ events.
Los modelos embrionarios in vitro respaldados por métodos desarrollados en campos adyacentes han revolucionado nuestra comprensión de la embriogénesis.
El proceso de desarrollo comienza con una sola célula que luego progresa a través de formas multicelulares y se somete a rondas de compromiso con el destino celular y patrones de tejido para finalmente formar una estructura corporal compleja. Los intrincados mecanismos que controlan el desarrollo de un cigoto en un feto durante el embarazo han estado durante mucho tiempo fuera del alcance de los investigadores debido a la técnica.
Pioneering methods in this space have successfully recapitulated key embryonic stages in vitro and thus reshaped our understanding of development. For example, two landmark papers1,2 in 2021 reported in vitro models of the human blastocyst, which is an early preimplantation developmental stage. Earlier this year a team reported3 a human perigastrulation model that recapitulates key events such as the formation of the amniotic and yolk sac cavities, early neurulation and organogenesis.
These models were further refined by incorporating extraembryonic tissues to study postimplantation events. For instance, two studies4,5 published in 2023 reported human stem cell-derived embryo models that could recapitulate embryonic events up to day 14 postimplantation in vivo.
Los métodos pioneros en este espacio han recapitulado con éxito etapas embrionarias clave in vitro y, por lo tanto, han remodelado nuestra comprensión del desarrollo. Por ejemplo, dos artículos de referencia1,2 en 2021 informaron de modelos in vitro del blastocisto humano, que es una etapa temprana del desarrollo previo a la implantación. A principios de este año, un equipo presentó3 un modelo de perigastrulación humana que recapitula eventos clave como la formación de las cavidades amniótica y del saco vitelino, la neurulación temprana y la organogénesis.
These methods for modeling human development follows on the heels of technological advances and achievements first reported in mouse studies. Two seminal papers6,7 described in vitro models derived from mouse stem cells that could recapitulate natural mouse embryos in utero up to 8.5 days postfertilization. These embryos developed until the organogenesis stage, co-developing with extraembryonic tissues. The complexity of this model, which mimicked natural embryos in morphological and transcriptomic analysis, led to more authentic organ and tissue development. However, while conclusions can be drawn from studying developmental processes in animal models, species specific features of human embryonic development can be easily missed in such cases.
For the remarkable insights into embryogenesis enabled by these sophisticated models, we have chosen methods for modeling development as our Method of the Year 2023
Estos métodos de modelización del desarrollo humano siguen la estela de los avances y logros tecnológicos de los que se informó por primera vez en estudios con ratones. Dos trabajos seminales6,7 describieron modelos in vitro derivados de células madre de ratón que podían recapitular embriones naturales de ratón en el útero hasta 8,5 días después de la fecundación. Estos embriones se desarrollaron hasta la fase de organogénesis, codesarrollándose con tejidos extraembrionarios. La complejidad de este modelo, que imitaba a los embriones naturales en los análisis morfológicos y transcriptómicos, permitió un desarrollo más auténtico de órganos y tejidos. Sin embargo, aunque se pueden extraer conclusiones del estudio de los procesos de desarrollo en modelos animales, en estos casos es fácil pasar por alto las características específicas de cada especie en el desarrollo embrionario humano.
Por los extraordinarios conocimientos sobre embriogénesis que permiten estos sofisticados modelos, hemos elegido los métodos de modelización del desarrollo como nuestro Método del Año 2023.
In this special issue, a Comment8 by Magdalena Zernicka-Goetz provides an in-depth look at the latest embryo models that have been reported. These models are poised to help researchers to investigate the molecular mechanisms behind morphogenesis and the signaling cues that underlie the tissue patterning. Zernicka-Goetz warns researchers that while these embryo models lead to novel insights, they are far from perfect recapitulations of the in vivo embryo. Indeed, it is imperative to be aware of the limitations of a system and how it might affect the inferences that are drawn.
The fidelity of an in vitro model must always be verified against in vivo-derived tissue. In the case of embryonic tissue, this poses a particular challenge due to the limited availability of embryos for research as well as ethical issues surrounding human embryo manipulations. A Comment9 by Muzlifah Haniffa and colleagues discusses how the advent of single-cell multiomic technologies and the subsequent developmental cell atlases have served as essential benchmarks for testing the validity of an embryo model.
En este número especial, un Comentario de Magdalena Zernicka-Goetz profundiza en los últimos modelos embrionarios publicados. Estos modelos están preparados para ayudar a los investigadores a estudiar los mecanismos moleculares de la morfogénesis y las señales que subyacen al patrón tisular. Zernicka-Goetz advierte a los investigadores de que, aunque estos modelos embrionarios aportan nuevos conocimientos, distan mucho de ser recapitulaciones perfectas del embrión in vivo. De hecho, es imprescindible ser consciente de las limitaciones de un sistema y de cómo pueden afectar a las conclusiones que se extraigan.
La fidelidad de un modelo in vitro debe verificarse siempre con tejido derivado in vivo. En el caso del tejido embrionario, esto plantea un reto particular debido a la limitada disponibilidad de embriones para la investigación, así como a las cuestiones éticas que rodean las manipulaciones de embriones humanos. En un comentario9 de Muzlifah Haniffa y sus colegas se analiza cómo la llegada de las tecnologías multiómicas unicelulares y los subsiguientes atlas celulares del desarrollo han servido como puntos de referencia esenciales para comprobar la validez de un modelo embrionario.
Beyond the development of cell atlases, single-cell technologies have also led to the emergence of sophisticated methods for lineage tracing and trajectory analysis. Although these methods have not yet been extensively used for human embryonic models, they have been instrumental in mapping cell fate events, such as in human brain organoids10 and zebrafish embryos11. In a Comment12, Bushra Raj describes recent methodological advances in this field and its potential for studying snapshots of development.
The state-of-the-art embryo models have been bolstered by decades of research into methods for the in vitro culture of mammalian embryos. Hongmei Wang and colleagues explore this in their Comment13. They write that to optimize culture conditions that support an in vitro embryo, there is still a need for the development of biomaterials that mimic the physiological microenvironment of the embryos, as well methods to study the mechanical environment experienced by cells during the stages of embryogenesis.
This opinion is echoed by Idse Heemskerk and colleagues in another Comment14, which discusses recent methods that now allow researchers to map the forces within a developing embryo. The Comment explores how embryo models have the potential to shed light on the interplay between tissue mechanics, patterning and morphogenesis. Related to this, a research paper in this same issue from Hervé Turlier and colleagues reports foambryo15, a method for performing force inference from 3D fluorescence images of mouse and ascidian embryos. A second research paper, by Noah Mitchell and Dillon Cislo, presents TubULAR16, a tissue cartography method for analyzing deformations in dynamic tissues during processes such as morphogenesis.
A nascent approach to studying embryonic development is computational embryology. Researchers explore how to computationally generate and perturb virtual embryos that are built from experimental data. A research article17 from the team of Patrick Müller describes a deep learning-based approach to grade the similarities between embryos at different time points. In an earlier issue of Nature Methods, the same team published EmbryoNet18, a neural network that can analyze zebrafish embryo phenotypes and link them to major signaling pathways. Our News Feature19 also checks in with researchers in this area, who share hopes and challenges concerning digital embryos and their future.
Idse Heemskerk y sus colegas se hacen eco de esta opinión en otro comentario14 , en el que se analizan métodos recientes que permiten ahora a los investigadores cartografiar las fuerzas dentro de un embrión en desarrollo. El comentario analiza cómo los modelos embrionarios pueden arrojar luz sobre la interacción entre la mecánica de los tejidos, la formación de patrones y la morfogénesis. En este mismo número, Hervé Turlier y sus colegas presentan foambryo15, un método para inferir fuerzas a partir de imágenes tridimensionales de fluorescencia de embriones de ratón y ascidias. Un segundo trabajo de investigación, de Noah Mitchell y Dillon Cislo, presenta TubULAR16, un método de cartografía tisular para analizar deformaciones en tejidos dinámicos durante procesos como la morfogénesis.
Un enfoque incipiente para estudiar el desarrollo embrionario es la embriología computacional. Los investigadores estudian cómo generar y perturbar computacionalmente embriones virtuales construidos a partir de datos experimentales. Un artículo de investigación17 del equipo de Patrick Müller describe un enfoque basado en el aprendizaje profundo para clasificar las similitudes entre embriones en diferentes puntos temporales. En un número anterior de Nature Methods, el mismo equipo publicó EmbryoNet18, una red neuronal que puede analizar los fenotipos de embriones de pez cebra y vincularlos a las principales vías de señalización. Nuestro News Feature19 también se reúne con investigadores de este campo, que comparten sus esperanzas y retos en relación con los embriones digitales y su futuro.
In a discussion about advances in embryo research, it would be remiss to not consider the ethical implications of engineering human embryo models. In their Comment20, ethicists Nienke de Graeff, Lien De Proost and Megan Munsie explain the new ethical questions posed by embryo models. They discuss whether embryo models should be held to the same guidelines as organoids or whether their developmental potential affords them a new status.
Embryo models, especially human systems, are a new and exciting frontier supported by parallel methods development in the fields of single-cell omics, biomaterials and mechanobiology. We must have an open and transparent dialog about the limitations of these methods as well as the ethical risks of in vitro human embryos models. Meanwhile, we hope you are with us as we recognize the potential these methods have in not only unraveling the details of embryogenesis but also modeling development and pregnancy-related disorders.
We hope you enjoy reading this year’s Method of the Year issue and wish you a very happy 2024!
En un debate sobre los avances en la investigación con embriones, sería negligente no considerar las implicaciones éticas de la ingeniería de modelos de embriones humanos. En su Comentario20, los especialistas en ética Nienke de Graeff, Lien De Proost y Megan Munsie explican las nuevas cuestiones éticas que plantean los modelos embrionarios. Debaten si los modelos embrionarios deben regirse por las mismas directrices que los organoides o si su potencial de desarrollo les confiere un nuevo estatus.
Los modelos embrionarios, especialmente los sistemas humanos, constituyen una nueva y apasionante frontera apoyada por el desarrollo paralelo de métodos en los campos de la ómica unicelular, los biomateriales y la mecanobiología. Debemos mantener un diálogo abierto y transparente sobre las limitaciones de estos métodos, así como sobre los riesgos éticos de los modelos de embriones humanos in vitro. Mientras tanto, esperamos que nos acompañen en el reconocimiento del potencial de estos métodos no sólo para desentrañar los detalles de la embriogénesis, sino también para modelizar el desarrollo y los trastornos relacionados con el embarazo.
Esperamos que disfruten de la lectura de la edición de este año del Método del Año y les deseamos un muy feliz 2024.
References
Liu, X. et al. Nature 591, 627–632 (2021).
Method of the Year 2023: methods for modeling development | Nature Methods
Complete human day 14 post-implantation embryo models from naive ES cells
- The ability to study human post-implantation development remains limited owing to ethical and technical challenges associated with intrauterine development after implantation1. Embryo-like models with spatially organized morphogenesis and structure of all defining embryonic and extra-embryonic tissues of the post-implantation human conceptus (that is, the embryonic disc, the bilaminar disc, the yolk sac, the chorionic sac and the surrounding trophoblast layer) remain lacking1,2.La capacidad de estudiar el desarrollo humano post-implantación sigue siendo limitada debido a los retos éticos y técnicos asociados al desarrollo intrauterino tras la implantación1. Siguen faltando modelos embrionarios con morfogénesis y estructura espacialmente organizadas de todos los tejidos embrionarios y extraembrionarios definitorios del conceptus humano post-implantación (es decir, el disco embrionario, el disco bilaminar, el saco vitelino, el saco coriónico y la capa de trofoblastos circundante).Mouse naive embryonic stem cells have recently been shown to give rise to embryonic and extra-embryonic stem cells capable of self-assembling into post-gastrulation structured stem-cell-based embryo models with spatially organized morphogenesis (called SEMs)3. Here we extend those findings to humans using only genetically unmodified human naive embryonic stem cells (cultured in human enhanced naive stem cell medium conditions)4. Such human fully integrated and complete SEMs recapitulate the organization of nearly all known lineages and compartments of post-implantation human embryos, including the epiblast, the hypoblast, the extra-embryonic mesoderm and the trophoblast layer surrounding the latter compartments. These human complete SEMs demonstrated developmental growth dynamics that resemble key hallmarks of post-implantation stage embryogenesis up to 13–14 days after fertilization (Carnegie stage 6a). These include embryonic disc and bilaminar disc formation, epiblast lumenogenesis, polarized amniogenesis, anterior–posterior symmetry breaking, primordial germ-cell specification, polarized yolk sac with visceral and parietal endoderm formation, extra-embryonic mesoderm expansion that defines a chorionic cavity and a connecting stalk, and a trophoblast-surrounding compartment demonstrating syncytium and lacunae formation. This SEM platform will probably enable the experimental investigation of previously inaccessible windows of human early post implantation up to peri-gastrulation development.
Embryo models
A significant gap exists in the understanding of how humans develop in the very early stages when a newly formed embryo is implanted in the wall of the uterus, largely because of the physical and ethical challenges that are presented by studying early human embryos. A collection of articles in this week’s issue examines possible ways to help address this problem. Three papers — by Jacob Hanna and colleagues, Berna Sozen and co-workers, and Magdalena Zernicka-Goetz and colleagues — present structures that mimic the development of human embryos after implantation
Cover image: Jacob Hanna and Maayan Visuals
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