«La inteligencia es uno de los mejores predictores de la longevidad»
Su equipo publicó recientemente un estudio
sobre la personalidad de los centenarios que revela los recursos
emocionales y psicológicos de quienes viven más y mejor
España es uno de los países del mundo con mayor número de personas centenarias.
Según los últimos datos del Instituto Nacional de Estadística, la cifra
total de personas que han soplado velas de la tarta más de cien veces
es de 19.693. Y todo apunta a que este grupo de edad seguirá creciendo.
Los datos de la ONU muestran que en las últimas tres décadas, el mundo
pasó de albergar a 92.000 centenarios a contar con 621.000.
Este fenómeno se puede entender a partir de varios factores. Desde luego, los avances en la medicina y la tecnología han
tenido mucho que ver con el hecho de que la población viva más. Pero a
las circunstancias que condicionan la vida de las personas se suma otro
factor sobre el que podemos incidir de forma más directa y del que no se
habla tanto, que son los recursos psicológicos con los que contamos.
Para descifrarlos, un nuevo estudio publicado en Journal of Happiness Studies
explora cómo afrontan su vida las personas que tienen más de cien años.
A través de entrevistas en profundidad, el equipo liderado por María Dolores Merino Rivera,
directora del grupo de investigación Bienestar Psicológico, Salud,
Envejecimiento y Trabajo en la Universidad Complutense de Madrid,
detectó ocho características positivas que forman parte de la vida emocional de los centenarios. En conversación con La Voz de la Salud, la experta revela los principales hallazgos y cómo podemos aplicarlos para vivir más y mejor.
—Los centenarios son una proporción muy pequeña de la población. ¿Por qué decidió investigar este grupo?
—Lo
primero que hay que entender es que, en la longevidad extrema, como es
el caso de los centenarios, los factores genéticos y ambientales cumplen
un rol muy importante. Pero en este estudio, nos preguntábamos acerca
de los factores psicológicos que influyen en esto. En concreto,
queríamos saber qué ocurría con las características positivas de la
personalidad, o recursos psicológicos, que no son lo mismo que los
rasgos de la personalidad. Los recursos psicológicos son características
de la personalidad que nos permiten una mejor adaptación al entorno y
al cambio, porque promueven nuestro desarrollo, la consecución de
nuestras metas y la satisfacción de nuestras necesidades. Todo esto se
asocia a resultados favorables, como el bienestar y la salud.
—Por poner un ejemplo, ¿cuáles son algunos recursos psicológicos?
—Ejemplos de recursos psicológicos son la resiliencia, la autoestima, o la curiosidad.
—¿Qué diferencias hay entre recursos psicológicos y rasgos de la personalidad?
—Cualquier
característica psicológica tiene parte de genética y parte de ambiente.
Pero los recursos son más fácilmente entrenables que un rasgo de
personalidad, que es algo más duro. Además, son características
positivas de la personalidad, mientras que los rasgos pueden serlo o no.
—Obtener participantes mayores de cien años no ha de ser sencillo. ¿Cómo se diseñó el estudio?
—Queríamos
indagar acerca de estos recursos y lo hicimos a través de investigación
cualitativa. En esta modalidad se trabaja con grupos pequeños, de muy
pocos sujetos, pero que sean muy buenos representantes de aquello que
queremos investigar. Se analiza el discurso. Entonces, realizamos
entrevistas en profundidad sobre su historia de vida a 19 centenarios
saludables. Esto quiere decir que son personas que tienen preservadas
sus capacidades cognitivas y, además, tienen una razonable autonomía.
Son capaces de comer solos o de asearse. De todos los centenarios de
España, que, según los últimos datos del INE, son más de 19.000, solo
unos poquitos han alcanzado esa edad de esta manera.
—¿Cuáles fueron los principales hallazgos?
—Los
agrupamos en ocho categorías. La primera es la vitalidad. Es algo
importante, porque no solamente son personas que están vivas, sino que
tienen un claro compromiso con la vida, quieren vivir. Son y eran
personas activas. Aunque tuvieran esa edad avanzada, seguían
involucrados en distintas actividades y participaban en distintas cosas
que se les proponían. Si estaban en una residencia y había un bingo,
eran los primeros en apuntarse. Esta vitalidad se reflejaba en sus
voces, que no parecían las de una persona de más de cien años, sino que
eran voces que parecían más jóvenes, con un lenguaje claro y rápido.
Indudablemente, la voz es un reflejo de vitalidad. Cuando uno enferma,
una de las primeras cosas que pasan es que la voz se apaga.
—¿Qué otros recursos hallaron en ellos?
—Otra
característica que presentaban era el gusto por la interacción. Estos
centenarios son personas sociables y las entrevistas con ellos fluyeron
de una forma muy ágil. Desarrollan los temas sin ningún problema, porque
son buenos conversadores. Son personas sociables y, lo que es
tremendamente importante, se sienten queridos. Mantienen lazos estrechos
y cálidos con sus familias o con sus cuidadores, en el caso de estar en
una residencia para mayores. También han sido altruistas a lo largo de
su vida. La mayoría de ellos han ayudado a otros cuando los necesitaban.
Son personas comprometidas, responsables, buenos trabajadores, muy
apreciados por sus jefes, honestos y perseverantes. Cuando tienen un
objetivo, luchan por alcanzarlo. Por ejemplo, una señora se había roto
la cadera con más de 90 años. Le dijeron que no volvería a andar y en
poco tiempo estaba andando. Son personas con control, que llevan las
riendas de su vida, que han sido autónomas, han tenido independencia de
criterio y han sabido encontrar las oportunidades del entorno. No se han
dejado desbordar por las demandas.
—Desde luego, y esto es algo muy importante. La resiliencia es
la capacidad para afrontar la adversidad, recuperarse e incluso salir
fortalecidos de ella. A lo largo de una vida tan longeva, a los
centenarios les ha pasado de todo. Desde vivir la guerra civil y la
posguerra, hasta, en algunos casos, infancias muy duras y, por supuesto,
la pérdida de amigos, parejas, en algunos casos, de hijos o nietos. En
fin, la vida les ha dado golpes, pero han sabido afrontarlos y seguir
adelante.
—¿Qué rol tiene la estimulación cognitiva en este envejecimiento activo y de pronóstico favorable?
—Lo
que vimos es que los centenarios son personas inteligentes, porque las
conductas que se extraen de su discurso lo reflejan. La mayoría no
fueron a la escuela, pero han aprendido a leer y escribir, han tenido
resultados académicos brillantes, han sido profesionales exitosos, han
asumido retos para los que no tenían formación expresa y los han
superado con éxito. Son personas con motivación intelectual. Grandes
lectores, personas a las que les gusta aprender,
personas con gran curiosidad. Muchos tienen grandes colecciones de
libros. Hay que tener en cuenta que la inteligencia es uno de los
mejores predictores de la longevidad, entonces, también es coherente que
estas personas sean inteligentes.
—¿Cómo podemos incorporar estos recursos en el día a día?
—Una
de las cosas más importantes que se pueden hacer es mantenerse activo,
tanto física como intelectualmente. La investigación demuestra que el
ejercicio físico no solo cuida tu cuerpo, sino también tu cerebro. A
nivel intelectual, mantener tu mente activa explorando nuevas áreas de
conocimiento, aprender a tocar un instrumento musical o una lengua
extranjera, hacer juegos de memoria,
todo esto es bueno empezar a hacerlo, incluso a edades avanzadas. En el
caso del ejercicio físico, por supuesto, hay que adaptarlo a la edad y
la condición médica. Es importante, en relación con esto, plantearse
objetivos realistas a corto y medio plazo para tratar de alcanzarlos,
pero no a muy largo plazo ni demasiado ambiciosos. Si tienes un objetivo
muy a largo plazo, pártelo en pequeñas metas para establecer un orden e
ir alcanzándolas poco a poco.
—¿Y en el plano de la gestión emocional?
—Ciertos
hábitos de vida diaria son importantes para que las exigencias
cotidianas no te agobien ni te desborden, sino que seas tú quien las
controle. Por supuesto, hay que practicar la gratitud y
esto aumenta el bienestar. Lo mismo ocurre con el disfrute, la
capacidad de disfrutar de las pequeñas cosas que día a día nos ofrece la
vida es fundamental y hay que aprovechar esas cosas, no dejarlas pasar
por alto. Desde luego, desarrollar habilidades que nos permitan aceptar
los eventos negativos y estresantes como parte de la vida es clave. En
la medida de lo posible, es bueno extraer la esencia positiva de ese
evento adverso.
—¿Desarrollar estos recursos puede ayudar a abordar mejor el envejecimiento?
—Sí.
En otras sociedades, a las personas de más edad se las considera como
gente experimentada, sabia, a la que pedir consejo y tener en
consideración. En nuestra sociedad, es todo lo contrario. Pero la
población está envejeciendo rápidamente y hay que desarrollar formas de
alcanzar ese envejecimiento de forma saludable. Entonces, esto, entre
otras cosas, podría ayudar. También hay, sin duda, un problema de edadismo en
la sociedad actual. Pensamos que alguien a determinada edad es muy
mayor para hacer ciertas cosas. ¿Por qué, si puede hacerlo? A lo mejor
no es tan mayor para ello. Pero hay prejuicios hacia la gente de más
edad y sería bueno que esto se fuera corrigiendo.
—¿Qué anécdotas te sorprendieron al hacer el estudio?
—Hay
muchas. Una señora estuvo trabajando hasta los 98 años como modista.
Otra, cuando llegué a su casa me regaló un pañito de ganchillo hecho por
ella con más de cien años. Imagínate ser capaz de hacer ese trabajo tan
preciso a esa edad. Otra señora me contó que empezó a viajar con más de
80 años, cuando falleció su marido, porque a él no le gustaba viajar. Y
estuvo viajando año tras año a lugares lejanos. Otro señor era pastor y
mientras cuidaba a sus ovejas, iba leyendo, porque es un lector
infatigable. Las ovejas se metían en sembrados próximos y se comían la
siembra, y le caían broncas porque él estaba entretenido leyendo en vez
de estar pendiente de las ovejas. Eso demuestra su pasión por la lectura
y el conocimiento. Otra señora dejó plantado al novio y se marchó a
América, en concreto, a Washington, sin conocer siquiera el idioma, y
volvió con 89 años haciendo ella sola la mudanza.
—¿Cuáles fueron los hallazgos más inesperados en estas entrevistas?
—Yo
esperaba que aspectos como la calma surgieran, pero no necesariamente
son personas calmadas. Hay algunos que sí, pero hay otras que dicen:
«Qué va, yo todavía sigo siendo muy nerviosa y de hecho me pone nerviosa
esta entrevista que estamos haciendo». Lo mismo pasa con la
religiosidad. Hay otros estudios que señalan que una de las cosas que
ayudan a los centenarios es su fe, y aquí no lo hemos encontrado como
algo tan destacado. Hay algunos que son religiosos, pero otros son
agnósticos o ateos. Eso me llamó la atención.
Laura Inés Miyara
Redactora
de La Voz de La Salud, periodista y escritora de Rosario, Argentina.
Estudié Licenciatura en Comunicación Social en la Universidad Nacional
de Rosario y en el 2019 me trasladé a España gracias a una beca para
realizar el Máster en Produción Xornalística e Audiovisual de La Voz de
Galicia. Mi misión es difundir y promover la salud mental, luchando
contra la estigmatización de los trastornos y la psicoterapia, y creando
recursos de fácil acceso para aliviar a las personas en momentos
difíciles.
The AI Revolution in Medicine: GPT-4 and Beyond , Kindle Edition
AI is about to transform medicine. Here's what you need to know right now.
''The
development of AI is as fundamental as the creation of the personal
computer. It will change the way people work, learn, and
communicate--and transform healthcare. But it must be managed carefully
to ensure its benefits outweigh the risks. I'm encouraged to see this
early exploration of the opportunities and responsibilities of AI in
medicine.''
El
desarrollo de la IA es tan fundamental como la creación del ordenador
personal. Cambiará la forma en que las personas trabajan, aprenden y se
comunican, y transformará la asistencia sanitaria. Pero debe gestionarse
con cuidado para garantizar que sus beneficios compensen los riesgos.
Me anima ver esta exploración temprana de las oportunidades y
responsabilidades de la IA en medicina".
En plena discusión sobre los posibles efectos y consecuencias
que causarían las IA generativas, particularmente en el campo de la
salud, me llegó el libro recientemente publicado: "The AI Revolution in
Medicine: GPT-4 and Beyond" de Peter Lee (Microsoft), Carey Golberg
(periodista médica y científica) y Isaac Kohane (Harvard) y sobre el
cual les comparto una reseña .
¿De qué trata el libro?
Explora el potencial de la inteligencia artificial (IA) para
mejorar la atención médica, agilizar la investigación médica y reducir
los costos de salud. Examina los avances más recientes del modelo de
lenguaje GPT-4, un modelo capaz de generar texto, traducir y crear
diversos tipos de contenido creativo. Asimismo, se exploran los desafíos
y riesgos asociados con la IA en el campo de la medicina, como el
problema del sesgo y la necesidad de una regulación adecuada. Se subraya
la importancia de utilizar la IA de manera responsable y se plantea un
nuevo enfoque en la formación médica para preparar a los profesionales
para trabajar con IA, así como la implementación de nuevas regulaciones
que garanticen un uso seguro y ético de la IA.
Los sí, los no y los más o menos
Si bien el libro me gustó y lo considero útil, esperaba un poco
más. En principio, pensando en el título, supuse que tomaría como base
los Grandes Modelos de Lenguaje (LLMs Large Lenguaje Model, en inglés) y
sucintamente los explicaría, para luego abordar GPT de OpenAI y dar
detalles evolutivos, punto este último que sí lograron. Sin embargo,
como el título propone un “más allá”, pensé que cumpliría e iría, pero
no, se quedó ahí nomás.
De todos modos entiendo que:
*- Los autores tienen una posición privilegiada por haber
tenido la posibilidad de probar la herramienta antes que el público
general
*- Hay un cierto sesgo, ya que la publicación fue realizada bajo
el paraguas de OpenAI y Microsoft, aunque de entrada explicitan que no
fueron condicionados por ellos.
*- El momento de publicar algo de este estilo, es ahora que el
tren está en el andén partiendo y después puede que sea tarde.
Por otro lado, para técnicos expertos en AI el libro es casi una
novela, para quienes no lo son termina siendo algo técnico y para mí,
que me siento en el medio -aunque como dije antes, me gustó y me sirvió-
se quedó corto en contenido y largo en extensión.
Ya en el prólogo me hizo recordar esos videos comerciales que
mostraban hace 10/15 años las empresas en los eventos no tan académicos
sobre las posibles ventajas futuristas de las Historias Clínicas
Electrónicas y la Salud Digital, cosas que jamás vi que sucedieran ni en
el primer mundo, pero era un prólogo no más.
En términos generales el libro es una colección de casos de
estudio y ejemplos hechos en poco tiempo, que no agrega mucho al
conocimiento de base de LLMs ni de la AI en particular. Cuenta cómo
fueron las pruebas que hicieron con versiones previas a GPT-4 y luego
con este, para dar su impresión en diferentes dominios de la salud, sus
potencialidades y sus falencias.
Muestra situaciones en las que GPT-4 puede no ser siempre
preciso o confiable al generar texto que refleje estándares éticos o
fácticos. Estos son desafíos que deben abordar los investigadores,
desarrolladores, reguladores y usuarios de GPT-4 con el tiempo y su uso.
Tener más de 100 millones de beta testeadores actualmente los deja en
una posición privilegiada al ser ellos los primeros.
Si bien van mostrando desde diferentes ópticas (la del paciente,
la del profesional de la salud, el estudiante, etc.) cómo responde el
sistema y su evolución, siempre dejan en claro que en un futuro
previsible, GPT-4 no se puede utilizar en entornos médicos sin
supervisión humana directa. Refuerza la idea que la medicina es un área
que exige una asociación entre humanos e IA. Debiendo considerase un
nuevo tipo de asociación entre humanos y máquinas, lo podría decirse
como “medicina simbiótica”.
Por último, lo que más me llamó la atención y sí me tuvo
entretenido, fue cómo la versión previa de GPT-4 denominada Davinci3,
era como un animal salvaje que de a poco fueron domesticando y se
convirtió en una mascota sumisa, que aún tiene alucinaciones pero que
está claramente anestesiada. Me queda averiguar qué fue de esa versión
salvaje, que cuando le pregunto al mismo GPT-4 reniega que lo conoce o
conoció.
Igualmente no hay mucha literatura publicada aún, ya nos veremos
infoxicados en breve, creo que es un libro que para aquel que quiera
entender un poco todo lo que está pasando con los LLM y la AI Generativa
en el caso de los Chatbots de 3ra generación, es un histórico momento
científico, de mercado y mediático, el libro sirve para ello.
Just months ago, millions of people were stunned by ChatGPT's amazing abilities -- and its bizarre hallucinations. But that was 2022.
GPT-4 is now here: smarter, more accurate, with deeper technical
knowledge. GPT-4 and its competitors and followers are on the verge of
transforming medicine. But with lives on the line, you need to
understand these technologies -- stat.
What can they do? What can't they do -- yet? What shouldn't they ever
do? To decide, experience the cutting edge for yourself. Join three
insiders who've had months of early access to GPT-4 as they reveal its
momentous potential -- to improve diagnoses, summarize patient visits,
streamline processes, accelerate research, and much more. You'll see
real GPT-4 dialogues -- unrehearsed and unfiltered, brilliant and
blundering alike -- all annotated with invaluable context, candid
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La incidencia de la enfermedad del hígado graso se ha duplicado desde 1990 y no deja de crecer.
Afecta a más de 1/3 de la población adulta y al 10 % de la infantil.
Descubre en el próximo Debate CaixaResearch los últimos avances en su diagnóstico y tratamiento
La enfermedad del hígado graso es la enfermedad hepática más prevalente en el mundo. Afecta a más de un tercio de la población adulta y al 10 % de la infantil, aunque la mayoría no lo sabe. Es causada por la excesiva acumulación de grasa en el hígado y se ve exacerbada por factores como la obesidad y la diabetes. Se trata de una enfermedad «silenciosa» porque su progresión es muy gradual y la mayoría de quienes la padecen no experimentan síntomas, por lo que no son conscientes de su condición. Alrededor del 25 % de las personas afectadas desarrolla esteatohepatitis no alcohólica, que se caracteriza por inflamación hepática y fibrosis, y si no se controla, puede derivar en patologías graves, como la cirrosis hepática o el cáncer de hígado.
La incidencia de la enfermedad se ha duplicado desde 1990 y no deja de crecer, hasta el punto de que los expertos advierten de que se ha convertido en una «epidemia». Se estima que en 2023 será ya la principal razón para el trasplante de hígado en el mundo. Está directamente relacionada con el sedentarismo, el consumo de alcohol y una dieta deficiente, con abundancia de azúcares y ultraprocesados. El hígado realiza múltiples funciones —incluido el filtrado de las sustancias nocivas, la regulación hormonal y el almacenamiento de energía y vitaminas—, por lo que se trata de uno de los órganos que más se ven afectados por un mal estilo de vida.
Pese a su altísima prevalencia y a diferencia de otras enfermedades no transmisibles con las que está estrechamente asociada, como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes de tipo 2 y la obesidad, la enfermedad del hígado graso está infradiagnosticada y sigue siendo poco conocida por la población general. Jeffrey V. Lazarus es investigador en ISGlobal, centro impulsado por la Fundación ”la Caixa”, y lidera diferentes iniciativas internacionales para consensuar una agenda global de acciones prioritarias que haga frente al avance de la enfermedad.
Tradicionalmente, las enfermedades del hígado se han asociado al consumo de alcohol. El nombre de enfermedad del hígado graso no alcohólico se acuñó en un principio para distinguirla de las causas alcohólicas y se asociaba al sobrepeso o la obesidad. Sin embargo, las enfermedades hepáticas alcohólicas y las no alcohólicas pueden compartir algunos procesos biológicos. Muchas personas que tienen obesidad o síndrome metabólico también consumen alcohol. La tradicional separación entre hígado graso alcohólico y no alcohólico carece de una frontera clara. Además, algunos expertos consideran que los términos no alcohólico y graso pueden estigmatizar. Por todo ello se ha llegado a un consenso internacional para renombrar la enfermedad como esteatosis hepática metabólica y se propone una subcategoría separada para referirse a los pacientes con mayor consumo de alcohol.
Se trata de una enfermedad difícil de diagnosticar y todavía no se dispone de ningún fármaco aprobado para tratarla. Además de la prevención, la estrategia pasa por la detección precoz. Cada vez se está haciendo más énfasis en identificar la enfermedad en fases tempranas, que es cuando hay margen para revertir el hígado graso. Es una enfermedad de origen multifactorial a la que contribuyen varios factores genéticos y ambientales. Los familiares de primer grado de pacientes con hígado graso no alcohólico corren más riesgo de sufrir la enfermedad, lo que pone de relieve la importancia del cribado temprano. Aunque se han identificado algunas moléculas que pueden servir como biomarcadores, la biopsia hepática sigue siendo una de las técnicas de diagnóstico más rutinarias y sus principales desventajas son la invasividad y la variabilidad de la técnica.
En la actualidad, dos proyectos de investigación que cuentan con el apoyo de la Fundación ”la Caixa” tienen como objetivo avanzar en la identificación de biomarcadores no invasivos que faciliten tanto el diagnóstico y monitoreo de la progresión de la enfermedad como la eficacia terapéutica de los tratamientos en desarrollo. ¿En qué consisten? ¿Qué avances se han conseguido?
El investigador Antonio Zorzano lidera un proyecto para hallar biomarcadores de hígado graso que permitan diagnosticar la enfermedad de forma no invasiva. Han descubierto una proteína presente en las mitocondrias de las células hepáticas llamada mitofusina-2 y están investigando si esta proteína se puede usar como diana terapéutica para diseñar nuevos tratamientos.
El equipo liderado por David Martínez Selva ha identificado dos proteínas que, en combinación con un algoritmo matemático, pueden ser usadas como biomarcador no invasivo para predecir el desarrollo y la progresión de las diferentes etapas de la enfermedad, incluidas las más graves. En el proyecto se está trabajando ahora para avanzar en la validación de este nuevo biomarcador, que ayudará a identificar a los sujetos que padecen la enfermedad y a predecir su progresión. Además, facilitará el desarrollo de nuevos fármacos para tratar estas afecciones.
Ponentes:
Jeffrey V. Lazarus, jefe del grupo de investigación de sistemas de salud en el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal) y profesor asociado de la Universidad de Barcelona.
Antonio Zorzano, jefe del grupo del laboratorio de Enfermedades Metabólicas Complejas y Mitocondrias, del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), y catedrático de la Universidad de Barcelona.
David Martínez Selva, investigador principal del grupo de Diabetes y Metabolismo del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR).
El hígado graso no alcohólico es una de las principales causas de enfermedad hepática en el mundo. Es causado por la excesiva acumulación de grasa en el hígado y se ve exacerbado por factores como la obesidad y la diabetes. Se conoce como «la enfermedad del asesino silencioso» porque su progresión es muy gradual y la mayoría de los pacientes que la padecen no experimentan síntomas, por lo que no son conscientes de su condición. Alrededor del 25 % de los pacientes desarrolla esteatohepatitis no alcohólica, que se caracteriza por inflamación hepática y fibrosis, y que puede derivar en patologías como la cirrosis hepática o el cáncer. Se estima que en 2023 esta enfermedad será ya la principal razón para el trasplante de hígado en el mundo.
Todavía no se dispone de ningún fármaco aprobado para tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Uno de los principales motivos es la falta de biomarcadores clínicos no invasivos, lo que supone un obstáculo importante para el desarrollo de nuevos medicamentos. Aunque se han identificado algunas moléculas que pueden servir como biomarcadores, la biopsia sigue siendo una de las técnicas de diagnóstico más rutinarias y sus principales desventajas son la invasividad y la variabilidad de la técnica. Todo ello hace muy deseable la identificación de biomarcadores no invasivos que faciliten tanto el diagnóstico y el monitoreo de la progresión de la enfermedad, como la eficacia terapéutica de los tratamientos en desarrollo.
En estudios previos con un modelo animal, el equipo ha identificado dos proteínas que, en combinación con un algoritmo matemático, pueden ser usadas como biomarcador no invasivo para predecir el desarrollo y la progresión de las diferentes etapas de la enfermedad, incluidas las más graves, como la esteatohepatitis. El proyecto se propone avanzar en la validación de este nuevo biomarcador, que se postula como alternativa a la biopsia hepática y que ayudará a identificar a los sujetos que padecen la enfermedad y a predecir su progresión, lo que tendrá importantes implicaciones en la mejora de la calidad de vida de estas personas. Además, facilitará el desarrollo de nuevos fármacos para tratar estas afecciones.
Neuroelectrics is a creative, high-tech company offering the best in class non-invasive and high definition electrical brain stimulation technology for personalized neuromodulation. By measuring and modifying brain function, we aim to restore brain health, minimize disabilities and create a better life for patients.
Neuroelectrics’ products are being used worldwide for basic neuroscience and clinical research in hundreds of universities and academic medical centers. Our vision is to create a powerful neurotechnology platform upon which verticals can be developed to improve the lives of as many people as possible. Clinical applications are already being developed to diagnose and treat brain diseases as well as improve brain health (e.g., in epilepsy, neuropathic pain or mood disorders) and cognitive function (e.g., memory in dementia or executive function in children with ADHD).
The brain is a complex, multi-scale network. When there is dysfunction, by selectively stimulating or suppressing signaling activity in specific regions we are able to restore natural function. Neuroelectrics leverages advances in neuroscience and cutting-edge data science to further the understanding of this complex machine.
Towards personalized model-driven neuromodulation
Why is it important?
Computational head models are essential tools for maximizing the effects of stimulation and accurately interpreting the results of your study. The electrical current distribution (or equivalent electric field) in tES determines its effects on neurons. However, these currents cannot be measured in vivo using non-invasive techniques in any practical way. Computational head models that take into account subject-specific anatomy and electrical characteristics of the different tissues have thus become the gold standard to predict the electric field distribution in tES and optimize montage parameters. At NE®, we develop advanced computational algorithms to provide you with a wide range of modeling services. With your inputs, our team of scientists will tailor your protocol to your individual needs!
Head model creation
All our services require that a 3D computational head model be built. This can be subject-specific – in which case we require MRIs with specific characteristics – or based on a common template head model. The head model contains accurate geometric representations of the most important head tissues. These representations are obtained by employing powerful volume segmentation algorithms.
Montage optimization: Stimweaver algorithm
Do you have a specific cortical area (or network of areas) that you want to target or avoid disturbing with tES? Then draw your target map in our online Stimtargeter tool and we will work with you to determine the optimal electrode montage (electrode positions and currents).
EEG source localization: NE® cortical mapper
If you are interested in analyzing brain region activation and you collect EEG records from multiple channels, this service will help you localize the cortical sources of your signals using a realistic (and, if you want, personalized) head model. We can average this activity over time, or divide it using parcellations of the cortex and/or use it to derive functional connectivity metrics for you.
NE® electric field analytics
With this service, we provide you with quantitative information and a helpful visualization of the effects of a specific montage. With advanced numerical techniques, we calculate the electric field distribution that the montage induces in the head. This information will give you valuable insights into the effects and mechanisms of stimulation.
¿Pretendes encontrar un gen (o genotipo) específico de una enfermedad?
Los genes son secuencias de ARNm que codifican una proteína. Para una misma isoforma, proteínas con funcionalidad similar, hay un número enorme de secuencias de ARNm. Más que átomos en el universo, incluso más que subpartículas atómicas en el universo
Los genotipos determinan las posiciones en los genes, en las secuencias, que hacen que las proteínas sean funcionalmente diferentes, así que realmente si lo que buscas es la mutación, el genotipo determinante, de una enfermedad tendrás que hacer muchos muchos experimentos ..Si vas a ciegas tendrás que hacer mutantes por cada genotipo de la secuencia y cada genotipo son 20 mutaciones y si la secuencia tiene 200 posiciones tendrás que hacer 4000 mutaciones. Pero esto es solo el principio
Esas mutaciones las tienes que expresar en cultivos celulares (lo más fácil es en plásmidos) y además por cada uno de ellos hacer anticuerpos específicos distinguibles (con fluorescencia o similar). Esto ya te va a costar unos cuentos miles de euros y meses o años de trabajo
Una vez hecho esto tienes que comprobar cada una de estos genotipos qué efectos tiene al entrar en contacto con células humanas. Si crees que alguna de estas tiene más capacidad infectiva tendrás que hacer análisis cuantitativo de cuánto infecta más unas células u otras.
Pero no todo es cuanto más infecta, algunas proteínas pueden interferir en las señales celulares, en las rutas metabólicas, y afectar el funcionamiento normal de nuestro organismo incluso matarnos. Se puede decir que son proteínas tóxicas
Pero además, esas proteínas tóxicas no tienen porque ser la proteína entera que traduce el gen, sino simplemente una pequeña parte de esta (de 7 a 50 aminoácidos) que se traduce mal y no se llega a ensamblar, o que se puede expresar en el MHC-1 como antígeno via TAP
Y aquí viene el lío padre. No nos vale solo con los 4000 mutantes, necesitamos hacer de cada posible trozo de la secuencia (que era de 200 posiciones) todas las posibles combinaciones (lineales) de entre 7 a 50 (al menos) aminoácidos y mutar al menos una posición en cada extremo.
A esas 4000 mutaciones hay que sumar 19*19*200*(50-7) =3104600 (más de 3 millones) y lo que es peor, no nos vale con mirar solo si infecta mas o menos la célula, si no que tenemos que analizar todo tipo de primeros y segundos mensajeros alterados en cultivos independientes
Cada genotipo determinante en una posición son 19 mutaciones, si son dos simutáneas (una en cada extremo o no) son 19*19
Las simulaciones que hace un buen bioinformático no impiden al final tener que hacer experimentos en el laboratorio, pero si ahorran miles de experimentos que serían fallidos, y millones de euros además de décadas de trabajo
Necesitas un supercomputador, un buen informatico
https://twitter.com/iximeno
Esperemos que la IA y los comptadores cuanticos permitan avanzar mas rapidamente
La biopsia líquida de la leche materna permitirá detectar precozmente el cáncer de mama
El Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) descubre
que el alimento del lactante expresa ADN tumoral hasta 18 meses antes
que una radiografía
La leche materna de las pacientes concáncer de mamacontiene ADN del tumor. Es algo que acaba de descubrir un equipo médico, liderado por mujeres, del Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO), el centro de referencia en cáncer del hospital público más grande de Catalunya. Y ahora viene la segunda, y en realidad relevante, noticia: la biopsia líquida de la leche materna puede predecir el riesgo de cáncer de mama (el tipo de tumor más común en mujeres) durante el posparto.
Aunque
la investigación de Vall d'Hebron todavía está en marcha, este hallazgo
tiene opciones de convertirse, en los próximos cinco o seis años, en
una herramienta más de detección precoz del cáncer de mama en mujeres diagnosticadas durante el posparto. Este colectivo es especialmente importante porque tiene un peor pronóstico, ya que suelen ser diagnosticadas en estadios más avanzados de la enfermedad.
Este test puede convertirse en una herramienta de cribado del cáncer de mama en mujeres durante el posparto
"Por primera vez hemos visto ADN del tumor [conocido como ADN tumoral circulante, o ADNct] en la leche materna. Hemos publicado los primeros resultados que tenemos en la revista 'Cancer Discovery'. Hemos detectado, en 13 de las 15 mujeres estudiadas, el mismo ADN del tumor de la mama en la leche materna", señala Cristina Saura, jefa de la Unidad de Mama del Servicio de Oncología Médica de Vall d'Hebron e investigadora principal del Grupo de Cáncer de Mama del VHIO.
Tres mujeres están al frente de esta relevante investigación: la doctora Saura, la doctora Ana Vivancos (jefa del laboratorio de Genómica del VHIO) y la doctora Carolina Ortiz,
investigadora del Grupo de Cáncer de Mama de VHIO y firmante del
artículo como primera autora junto a Saura. Vall d'Hebron busca ahora 5.000 mujeres sanas para comprobar si este test es eficaz, aunque la prueba piloto ya muestra resultados "esperanzadores".
¿Qué es la biopsia líquida?
La biopsia líquida es una prueba analítica de la sangre que sirve para detectar mutaciones genéticas del ADN tumoral. Se utiliza en la detección, por ejemplo, del cáncer de mama metastásico, pero a día de hoy no es una herramienta útil para realizar diagnósticos precoces.
Sin embargo, como han observado estas investigadoras, no ocurre lo mismo con la leche materna:
al realizar la biopsia líquida de este alimento del lactante, han visto
que es capaz de detectar fragmentos del ADN tumoral circulante hasta 18 meses antes (un año y medio antes) que el diagnóstico radiológico (esto es, que la radiología convencional) del cáncer de mama.
"Hemos
encontrado marcadores tumorales de leche materna positivos que en la
sangre salen negativos. Es algo que no se había descrito nunca"
Cristina Saura
Investigadora principal del Grupo de Cáncer de Mama del VHIO
"Hemos visto que, aunque los tumores sean muy pequeños, encontramos marcadores tumorales de leche materna positivos que en la sangre salen negativos. Es algo que no se había descrito nunca. Hasta ahora. Y nos hace pensar que la leche materna puede servir como herramienta de diagnóstico precoz del cáncer de mama en el posparto", explica Saura. Este test sería efectivo únicamente en mujeres que hayan tenido un hijo y hayan decidido hacer lactancia materna.
La Unidad de Mama del Vall d'Hebron cuenta, a su vez, con una unidad multidisciplinaria específica para tratar a mujeres que se diagnostican de cáncer de mama durante el embarazo y en el posparto. A
lo largo de los años, las médicas de esta unidad han podido ver cómo
las pacientes con cáncer de mama que se diagnostican durante el embarazo
o, especialmente, durante el posparto tienen peor pronóstico, ya que suelen encontrarse en estadios más avanzados de la enfermedad.
"Los cambios fisiológicos que ocurren en la mama durante el embarazo y el posparto hacen que los tumores sean más difíciles de detectar. También hemos observado que biológicamente los tumores en el posparto son más agresivos y las mujeres se quedan embarazadas en edades en las que aún no se hacen cribados poblacionales con mamografía. En España, por ejemplo, no se empiezan estas revisiones hasta los 50 años", explica la doctora Saura.
De ahí la importancia del diagnóstico temprano en este grupo de mujeres que sufren tumores de mama más agresivos y a las que no llega, por edad, la detección precoz de los cribados.
El equipo del VHIO se dedicó a analizar muestras de leche materna y sangre en 15 pacientes. Encontraron ADN tumoral en la leche materna de 13 de ellas,
así como en una muestra de sangre de una de ellas. En el caso de las
dos pacientes en cuya leche materna no se encontró ADN tumoral, las
investigadoras creen que probablemente no había pasado suficiente tiempo para que el ADN tumoral se hubiera liberado a la leche, ya que las muestras de leche se habían recogido en las primeras horas de lactancia.
Los
tumores en el postparto son más agresivos y las mujeres se quedan
embarazadas en edades en las que aún no se hacen cribados con
mamografías
Según las médicas, este estudio de
Vall d'Hebron publicado en 'Cancer Discovery' demuestra, por primera
vez, que la leche materna de pacientes con cáncer de mama contiene ADN tumoral suficiente para detectarlo a través de la biopsia líquida y que este ADN tumoral se puede detectar incluso antes de las pruebas de imagen convencional.
Panel de genes
Además, para dar una utilidad a su hallazgo, las investigadoras crearon (dentro del laboratorio genómico del VHIO) un panel de genes que incluye las 54 mutaciones más frecuentes de cáncer de mama en mujeres jóvenes, esto es, de menos de 45 años. El panel tiene una sensibilidad de más del 70%, lo que quiere decir que, de las muestras de las pacientes analizadas con este panel, se detectan 7 de cada 10 casos con una especificidad del 100%.
"Este panel podría servirnos en el futuro como método de diagnóstico precoz de cáncer de mama en el posparto", explica
Saura. "De la misma manera que se realiza la prueba del talón a todos
los recién nacidos, se podría plantear recoger una muestra de leche materna a todas las mujeres tras el parto para realizar un 'screening' [cribado] de cáncer de mama", añade esta doctora.
Para
la tercera fase del estudio, Vall d'Hebron está reclutando a 5.000
mujeres que tengan más de 40 años y posean mutaciones genéticas
Vall d'Hebron ha arrancado ya la tercera fase de este estudio, para la que está buscando financiación y está reclutando a 5.000 mujeres sanas para realizarles este test. Busca mujeres con algún riesgo: tener al menos 40 años (el cáncer aumenta con la edad) y que sean portadoras de mutaciones genéticas.
"Cogeremos test de la leche, les haremos una ecografía -ya que es la
prueba que ve mejor la mama durante la lactancia materna- y una muestra
de sangre. Y después les haremos seguimiento", cuenta Saura. En "cinco o seis años" podrían tener los resultados definitivos y la leche materna podría incorporarse como una nueva fuente de biopsia líquida para la detección precoz del cáncer de mama en el posparto.
Los
telómeros son pequeñas estructuras ubicadas al final de los cromosomas
que protegen las secuencias de ADN dentro de cada célula del organismo.
“Son como el plástico que cubre la punta del cordón del zapato".
“Si
los cordones son los cromosomas donde está nuestro material genético,
los telómeros son esas fundas transparentes que ayudan a que el cordón
no se deshilache y no se estropee”.
Un
equipo de científicos del Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas de España (CNIO), encontró que las personas con secuelas
pulmonares severas causadas por la #COVID19 tenían telómeros más cortos y desgastados que quienes presentaban síntomas leves.
De
acuerdo con la investigación, esta reducción en el tamaño de las
estructuras que cuidan el ADN generaría fibrosis pulmonar, una
enfermedad que reduce la capacidad respiratoria de los pacientes y aún
no tiene un medicamento eficaz que la detenga
Tener en cuenta
Los
pacientes jóvenes del hospital de campaña que sufrieron síntomas graves
de la enfermedad también presentaron telómeros cortos.
Los pacientes con telómeros más cortos desarrollan la enfermedad #COVID19 más grave
Un envejecimiento epigenético acelerado significativo, pero no una aceleración del desgaste de los telómeros en los casos graves de #COVID19
Las mediciones de DNAmTL revelaron una aceleración del desgaste de los telómeros en pacientes fallecidos con #COVID19 entre la inclusión y el final del seguimiento, así como un cambio significativo en la aceleración dinámica del desgaste de los telómeros al comparar los pacientes que se recuperaron con los que murieron.
Se necesita con urgencia una mejor comprensión de los efectos a largo plazo de los EAA en pacientes con #COVID19 y cómo podrían contribuir a los síntomas #LongCovid en personas recuperadas.
Los telómeros, entre las causas del deterioro por COVID
12 de enero de 2021
Hasta
ahora, el estudio de los telómeros se había limitado al diagnóstico y
tratamiento del envejecimiento precoz de las personas, dentro de lo que
se ha venido denominando medicina antiaging o regenerativa.
Un
equipo de científicos del Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas de España (CNIO), dirigido por la Dra María Blasco, encontró
que las personas con secuelas pulmonares severas causadas por la
covid-19 tenían telómeros más cortos y desgastados que quienes presentaban síntomas leves. Las conclusiones del estudio, publicado en la revista científica Aging,
son claves en la creación de una posible terapia que cure las lesiones
pulmonares generadas por el coronavirus. La Dra. María Blasco cuenta que
el acortamiento de los telómeros como consecuencia de la infección
vírica impide la regeneración de los tejidos pulmonares. “Por eso una
parte importante de pacientes sufre secuelas prolongadas”, dice la
científica española. De acuerdo con la investigación, esta reducción en
el tamaño de las estructuras que cuidan el ADN generaría fibrosis
pulmonar, una enfermedad que reduce la capacidad respiratoria de los
pacientes y aún no tiene un medicamento eficaz que la detenga. Los
telómeros son pequeñas estructuras ubicadas al final de los cromosomas
que protegen las secuencias de ADN dentro de cada célula del organismo.
“Son como el plástico que cubre la punta del cordón del zapato”, dice
Blasco. Y continúa: “Si los cordones son los cromosomas donde está
nuestro material genético, los telómeros son esas fundas transparentes
que ayudan a que el cordón no se deshilache y no se estropee”, explica
la investigadora.
Los
pacientes jóvenes del hospital de campaña que sufrieron síntomas graves
de la enfermedad también presentaron telómeros cortos
Telómeros: la razón por la que las infecciones nos hacen envejecer más rápido
De cada infección de la que nos defiende nuestro sistema inmune no
solo salimos algo cansados sino, sobre todo, más viejos. Las últimas
investigaciones sugieren que la edad biológica puede ser mucho mayor que
la natural en personas que han padecido múltiples infecciones víricas o
que padecen una infección crónica.
En estos casos, no es raro que una persona con una edad cronológica
(la del documento de identidad) de 40 años tenga un sistema inmunitario
propio de una persona de 60, lo que puede impactar profundamente en su
calidad de vida y en el funcionamiento de su sistema inmune.
¿A qué se debe? ¿Cómo puede hacernos envejecer un virus? Para
entenderlo, hay que empezar recordando que la información genética que
heredamos de nuestros padres está guardada en nuestros cromosomas, es
decir, en estructuras de ADN superempaquetado con cuatro brazos
colocados en forma de X. Y que para mantener estable este armazón de
ADN, los cromosomas necesitan unas estructuras en sus extremos que
funcionan a modo de cascos protectores, denominados telómeros.
La división implica desgaste
La palabra telómero, de origen griego, significa literalmente “parte
final”. Su función es impedir que los cromosomas se rompan o se dañen,
ya que son más débiles en los extremos. Es como si los cromosomas
estuvieran hechos de lana: sin esos cascos protectores, correrían el
riesgo de deshilacharse y deshacerse.
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Las
células de nuestro cuerpo no son las mismas cuando nacemos que cuando
morimos: a lo largo de la vida se van renovando mediante sucesivas
divisiones en las que, a partir de una sola célula, se forman dos
células hijas idénticas.
Cada división celular conlleva un pequeño desgaste de los telómeros,
que se van haciendo más pequeños cada vez, algo que en la jerga
conocemos como acortamiento de telómeros. A partir de cierto número de
divisiones, son tan pequeños que no pueden ejercer su función protectora
y el cromosoma comienza a deshilacharse y perder su estructura. Cuando
esto ocurre, las células pierden su capacidad para dividirse y
desempeñar sus funciones.
En cierto modo, los telómeros actúan como relojes celulares capaces
de medir cuántas veces puede dividirse una célula. De hecho, lo normal
es que las personas de más edad tengan los telómeros más desgastados que los más jóvenes. Sin embargo, los telómeros no solo se acortan debido a la edad, sino que también influyen otros factores como la etnia, el sexo , el estrés, la dieta y la exposición a determinadas enfermedades.
Las infecciones impactan en el tamaño de los telómeros
Cuando las células del sistema inmune entran en contacto con un
microorganismo dañino, se inicia un proceso de división y expansión
masiva hasta formar una población numerosa suficiente para destruir al
invasor.
Eso quiere decir que cada proceso infectivo da lugar a un ciclo de
divisiones masivas de células inmunes, con el consiguiente desgaste de
sus telómeros y el aumento de la probabilidad de entrar antes en lo que
se conoce como estado de inmunosenescencia, es decir, un sistema inmune envejecido.
Cuantas más infecciones enfrentamos en nuestra vida, más se acortan
los telómeros de las células que nos defienden y más envejece nuestro
sistema inmune. De hecho, los expertos hablan de que existe una “senescencia inducida por virus”.
Telómeros.
Concretamente, estudios con pacientes infectados con virus como el
VIH, el virus de Epstein-Barr (que produce la mononucleosis) y el virus de la hepatitis C,
entre otros, han demostrado un acortamiento de los telómeros del
sistema inmune. Además, recientemente se ha demostrado que los pacientes
que han estado más graves debido a la covid-19 han sufrido un acortamiento de sus telómeros.
De ahí que, como adelantábamos al principio, la edad biológica pueda
ser mucho mayor que la edad natural en personas que han padecido
múltiples infecciones o que se enfrentan a una infección crónica.
El envejecimiento inmunológico y sus consecuencias
Ese es el motivo por el que las personas mayores responden peor ante las infecciones y, lo que es más preocupante, también ante las vacunas, ya que para que una vacuna haga efecto necesita un sistema inmune que funcione correctamente.
También hay indicios de que el acortamiento de los telómeros impide
que los tejidos dañados se puedan regenerar tras la infección mediante divisiones celulares, haciendo que una parte importante de los pacientes tengan secuelas o mayor riesgo de desarrollar otras patologías.
Más infecciones respiratorias, cáncer y enfermedades autoinmunes
Las consecuencias del envejecimiento inmunológico son múltiples: se ha relacionado con una mayor susceptibilidad a infecciones respiratorias, urinarias, endocarditis infecciosa (infección del endocardio, membrana que recubre las cámaras del corazón) y septicemia (presencia de bacterias en la sangre), además de cáncer, alzhéimer y enfermedades autoinmunes.
Las enfermedades autoinmunes son enfermedades en las que el sistema
inmune ataca a células de nuestro propio organismo sin ser estas
dañinas: parece lógico pensar que un sistema inmune defectuoso tenga
mayor probabilidad de “equivocarse” y atacar a quien no debe.
No hay duda de que las infecciones provocan un envejecimiento
acelerado del sistema inmune, que conlleva una mayor predisposición a
sufrir tanto enfermedades infecciosas como al desarrollo de otras
patologías.
Esta interrelación entre infecciones y envejecimiento, a través del
desgaste de telómeros, demanda investigaciones más profundas para
intentar anticiparnos y diseñar estrategias que palíen su desgaste.
The incidence of severe manifestations of COVID-19
increases with age with older patients showing the highest mortality,
suggesting that molecular pathways underlying aging contribute to the
severity of COVID-19. One mechanism of aging is the progressive
shortening of telomeres, which are protective structures at chromosome
ends. Critically short telomeres impair the regenerative capacity of
tissues and trigger loss of tissue homeostasis and disease. The
SARS-CoV-2 virus infects many different cell types, forcing cell
turn-over and regeneration to maintain tissue homeostasis. We
hypothesize that presence of short telomeres in older patients limits
the tissue response to SARS-CoV-2 infection. We measure telomere length
in peripheral blood lymphocytes COVID-19 patients with ages between 29
and 85 years-old. We find that shorter telomeres are associated to
increased severity of the disease. Individuals within the lower
percentiles of telomere length and higher percentiles of short telomeres
have higher risk of developing severe COVID-19 pathologies.
Introduction
The current COVID-19 pandemic (https://www.who.int/)
is produced by the SARS-CoV-2 virus, a novel zoonotic Coronavirus of
the betacoronavirus genus that most likely crossed species from bats to
humans leading to a pneumonia outbreak initially reported in Wuhan,
China and now affecting the majority of countries. SARS-CoV-2 causes
from mild flu-like symptoms in approximately 80% of the cases to a
severe lung and multi-organic failure which can result in death of a
significant percentage of patients. Pathologies associated with
SARS-CoV-2 include severe lung failure, diarrhea, heart infarct, and
brain pathologies among others [1–3].
This wide viral tropism is mediated by expression of the
Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), which acts as the receptor
protein for the virus to enter the host cells. In particular, the
SARS-CoV-2 spike protein directly binds the ACE2 human protein [4–7]. The human ACE protein is expressed in alveolar type II (ATII) cells in the lung [8], as well as in the kidney, the heart and the gut [9–14]. This expression pattern of the ACE protein explains that a preferential site for SARS-CoV-2 infection is the lung [4, 15, 16], although the virus can also infect kidney, intestine, and heart cells causing severe pathologies in all these tissues [1–3, 11, 17, 18].
In this regard, it caught our attention that a common outcome of
SARS-CoV-2 infection seems to be induction of fibrosis-like phenotypes
in the lung and kidney, suggesting that the viral infection maybe
exhausting the regenerative potential of tissues [11, 16–18].
In contrast to influenza infection, that causes a high mortality in infants [19–24],
SARS-CoV-2 infection causes low mortality in infants or children but
results in a progressively increased mortality with increasing age
reaching up to 15% mortality in individuals that are ≥80 years old (see https://covid19.isciii.es/
for mortality data in Spain). These findings suggest that molecular
mechanisms at the origin of organismal aging maybe influencing the
outcome of SARS-CoV-2 infection by increasing lethality. One of such
molecular events underlying aging is the progressive shortening of
telomeres throughout life, which can cause exhaustion of the
proliferative potential of stem cells and immune cells among others [25–27].
Telomeres are specialized structures at the
chromosome ends, which are essential for chromosome-end protection and
genomic stability [28].
Vertebrate telomeres consist of tandem repeats of the TTAGGG DNA
sequence bound by a six-protein complex known as shelterin, which
prevents chromosome end-to-end fusions and telomere fragility [29, 30].
As cells divide and DNA has to be replicated, telomeres become
progressively shorter owing to the so-called “end replication problem” [31, 32]. Thus, telomere shortening occurs associated with increasing age in humans [33], mice [34] and other species, and the rate of telomere shortening has been shown to correlate with species lifespan [35].
When telomeres become critically short this results in loss of telomere
protection, leading to activation of a persistent DNA damage response [36] and loss of cellular viability by induction of apoptosis and/or senescence [30].
Telomerase is a reverse transcriptase that is able to elongate telomeres de novo by adding TTAGGG repeats to chromosome ends [37].
Telomerase is active in embryonic stem cells, thereby ensuring
sufficiently long telomeres with generations in a given species. After
birth, however, telomerase expression is silenced in the majority of
cell types causing telomeres to shorten with age.
We have shown by using telomerase-deficient
mice with critically short telomeres, that short telomeres are
sufficient to impair the ability of stem cells to regenerate different
tissues, including skin, brain and bone marrow [38–41].
In humans, mutations in telomerase or telomere-binding proteins can
also lead to very short telomeres and appearance of pathologies
characterized by loss of the regenerative capacity of tissues and
presence of fibrosis in lungs, liver or kidney, as well as by intestinal
atrophy and bone marrow aplasia [42].
In particular, we previously demonstrated
that short or dysfunctional telomeres are at the origin of pulmonary
fibrosis in mouse models of the disease [43].
In particular, induction of telomere dysfunction specifically in
alveolar type II (ATII) cells by deletion of an essential telomere
protective protein in these cells, TRF1, is sufficient to induce
progressive and lethal pulmonary fibrosis phenotypes in mice, which are
concomitant with induction of telomeric DNA damage, cell death and
senescence [43].
These findings demonstrate that dysfunctional telomeres in lungs ATII
cells lead to loss of viability of these cells and induction of
fibrosis. Also in support of this notion, we have demonstrated that
therapies aimed to elongate telomeres, such as a telomerase gene therapy
using adeno-associated vectors (AAV9-TERT) can stop the progression of
pulmonary fibrosis associated to short telomeres in mouse models of the
disease by increasing telomere length in ATII cells, as well as their
proliferative potential [44], thus demonstrating the importance of sufficiently long telomeres to allow tissue regeneration.
Importantly, as SARS-CoV-2 infects different
cell types in humans, including ATII cells in the lungs, it is plausible
that viral infection could damage these different cell types forcing an
increased turn-over of different regenerative cell types. While in
young individuals with sufficiently long telomeres, regenerative cell
types, such as lung ATII cells could undergo these extra cell divisions
and contribute to tissue healing, older individuals with shorter
telomeres may fail to allow cell proliferation and regeneration, thus
leading to tissue failure. Thus, here we set to assess whether telomere
length in COVID-19 patients correlated with development of more severe
COVID-19 pathologies.
Results
Pathologies in COVID-19 patient cohort
In order to assess the potential
impact of telomere length on pathologies associated to COVID-19 disease,
we obtained both DNA and mononuclear cells from peripheral blood
samples from patients hospitalized at the IFEMA field hospital in
Madrid, which was constructed to treat COVID-19 patients. A total of 61
female and 28 male patients of ages ranging from 29 to 85 years old were
included in the study (Table 1). The patient cohort had different severity of pathologies and received the treatments indicated in Table 1. None of the patients included in this study died as a consequence of the COVID-19 disease.
In order to correlate patient
severity with telomere length, we first grouped the patients according
the a severity score ranging from 1 to 4, with severity score 1 in the
case of patients with low fever and cough but without any radiological
features of pneumonia to patients with severity score of 4 in the cases
of patients with features of Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)
requiring mechanical ventilation along with presence of multiorgan
dysfunction failure, metabolic acidosis and coagulation dysfunction
(Materials and Methods).
Determination of telomere length in COVID-19 patients
In order to determine telomere length
in our patient cohort, peripheral blood was extracted from the arm from
the different patients and used to measure telomere length by three
independent techniques (Materials and Methods). First, we determined
telomere length in DNA extracted from peripheral blood by using both the
Southern blotting-based Telomere Restriction Analysis (TRF; see [38]) and the quantitative-PCR (qPCR) telomere length analyses [45].
In addition to these two technologies based on DNA samples, we also
measured telomere length on fresh peripheral blood mononuclear cells by
using the more precise high-throughput quantitative fluorescence in situ hybridization (HT Q-FISH) previously described by us [34, 35, 46],
which allows determination of individual telomere fluorescence signals
using tens of thousands of cells from a single patient. The fact that HT
Q-FISH can determine individual telomere fluorescence spots in
interphasic nuclei, each spot usually formed by several clustered
telomeres, allows to the determine the abundance of very short
telomeres.
We observed a very significant correlation between the telomere length measurements obtained by the three different techniques (Figure 1A),
thus indicating the robustness of the data on telomere length obtained
in our patient cohort. Given the good correlation of the telomere length
data obtained with the three technologies, we decided to perform the
rest of the analysis with the telomere length data obtained by HT
Q-FISH, as it measures telomeres in a single cell manner and it also
allows to measure individual telomere spots within single nuclei.
Figure 1.Correlation between HT Q-FISH and PCR and TRF techniques for telomere length measurements. (A)
Correlation of telomere length measured by TRF, qPCR and HT Q-FISH in
Peripheral blood mononuclear cell (PMBC) samples from 89 individuals. (B, C) Linear regression analysis was used to determine the rate of telomere shortening (B) and the rate of the increase of short telomeres (<3kb) (C) per year in PMBCs. The telomere length data in (B, C)
correspond to HT-qFish analysis. The Pearson correlation coefficient
and linear regression equation were determined using GraphPad Software.
The rate of telomere shortening in the patient cohort was of 77 bp/year (Figure 1B). This rate of telomere shortening is in the range previously published by us and others [45–48].
In agreement with telomere shortening with increasing patient age, we
also observed an increase in the abundance of short telomeres (ie,
telomere fluorescence spots corresponding to less than 3 kb of telomere
length) which increased at a rate of 8.8 % per year (Figure 1B).
When we analyzed the data segregated
by gender, linear regression of telomere length data in COVID-19 female
patients showed that their telomeres were consistently longer than those
of male patient at all age ranges, as well as they showed a lower
percentage of short telomeres compared to male patients (Figure 2A–2D), also in agreement with previous findings [46]. Again, when segregated by gender, the rates of telomere shortening were in a range of 70-80 bp/year (Figure 2A). Similarly, the increase in the percentage of short telomeres with age was also similar in both genders (Figure 2A, 2B).
Figure 2.Telomere shortening and of increase in short telomeres with age in men and women. (A, B) Percentage of short telomeres (<3 kb) in PMBC samples. Mean telomere length (A) and percent of short telomeres (<3kb) (B)
in PMBCs from male (blue) and female (red) patients. Linear regression
analysis was used to assess the rate of telomere shortening expressed as
number of bp loss and the increase of the percentage of short telomeres
per year.
The fact that COVID-19 female
patients had longer telomeres than men patients at different age ranges
is in line with the fact that female COVID-19 patients show a lower
mortality than males (see COVID-19 Sex-Disaggregated Data Tracker
available at: http://globalhealth5050.org/covid19).
Age and telomere length correlate with COVID-19 severity
In order to assess whether short
telomeres correlated with the severity of COVID-19 disease, we used a
Pearson correlation analysis between the mean telomere length or the
percentage of short telomeres (<3 kb) as determined by the HT Q-FISH
technique, and either age or the severity score of the different
COVID-19 patients ranging from 1 (less severe) to 4 (more severe) (see
Materials and Methods).
As expected, we observed a
significant inverse correlation between mean telomere length (TL) and
age of the COVID-19 patients (r=-0.3985; p=0.0001; Figure 3A).
We also observed a significant direct correlation between percentage of
short telomeres (ie, telomeres < 3Kb) and patient age (r=0.285;
p=0.0067; Figure 3B).
Thus, these findings confirm a significantly higher incidence of short
telomeres with increasing age in the COVID-19 patients. We also observed
an inverse correlation between mean telomere length (TL) and the
severity score of the COVID-19 patients when using HT Q-FISH (r=-0.1752;
p=0.1026; Figure 3A)
and a direct correlation between the percentage of short telomeres (ie,
telomeres < 3Kb) and the severity score (r=0.1454; p=0.1766; Figure 3B),
although these correlations did not reach statistical significance. To
further analyze this, we performed similar analysis with the telomere
length data obtained by TRF and by PCR (Figure 3C, 3D).
Again, we confirmed a significant inverse correlation between mean
telomere length (TL) and age of the COVID-19 patients by TRF (r=-0.4675;
p<0.0001; Figure 3C) as well as by PCR (r=-0.405; p=0.0001; Figure 3D)
techniques. Importantly, by these two DNA-based techniques, the
correlation between telomere length and COVID-19 severity reached
statistical significance (TRF: r=-0.3119, p=0.004; Figure 3C; PCR: r= -0.2308, p=0.036; Figure 3D.
Figure 3.Correlation between telomere length, age and COVID-19 severity. (A–D) Pearson correlation analysis between telomere length (A, C, D) or percentage of short telomeres (<3 kb) (B) and age or COVID-19 severity in PMBC samples. In (A, B) telomere length was analysed by HT-QFISH and in (C, D)
by TRF and PCR, respectively. The severity score was established by
assigning values of 1, 2, 3, 4 for mild, moderate, severe, and acute,
respectively (see Materials and Methods). The Pearson r coefficient and
the P values are indicated.
Finally, we also observed a
significant direct correlation between age of the COVID-19 patients and
the severity score of the disease (r=0.2299; p=0.0312; Figure 4A, 4B).
Furthermore, we observed an inverse correlation between age and mean
telomere length (TL) and a direct correlation between age and the
percentage of short telomeres when using HT Q-FISH (Figure 4A, 4B).
Figure 4.Correlation between age and COVID-19 severity and telomere length. (A, B) Person correlation analysis between age and telomere length measured by HT Q-FISH in PMBC samples (A)
and with percentage of short telomeres (<3 kb). The severity score
was established by assigning values of 1, 2, 3, 4 for mild, moderate,
severe and acute, respectively (see Materials and Methods). The Pearson r
coefficient and the P values are indicated.
Together, these findings suggest significant correlations of age as well as telomere length with COVID-19 severity.
Higher severity of COVID-19 disease in patients in the lower percentiles of telomere length
The findings suggest that COVID-19
patients with shorter telomere length may have a higher risk of more
severe pathologies. To further test this, we divided the patients in
quartiles according to either their mean telomere length or their
percentage of short telomeres using the telomere signal fluorescence
data obtained by HT Q-FISH. We observed that patients in the lower
quartile of mean telomere length (<25%) had a higher severity score
(p=0.06; Figure 5A).
Similarly, the patients in the higher quartile of percentage of short
telomeres had significantly higher severity scores of the disease
(p=0.049; Figure 5B).
Figure 5.Patients with shorter telomeres develop more severe COVID-19 disease. (A)
The telomere lengths of patients were distributed into the quartiles
<25% (<11.68 kb), 25-75% (11.68–14.96 kb) and >75% (>14.96
kb) and correlated with COVID-19 severity. (B) The abundance of
short telomeres was distributed into the quartiles <25% (<14.73%),
25-75% (14.73-19.32%) and >75% (>19.32%) and correlated with
COVID-19 severity. Data represent mean values ±SEM. Statistical
significance was assessed using Student’s t test.
Different rates of telomere shortening in patients with different severity scores
As patients in the lower quartile of
telomere length have a significantly higher risk of severe COVID-19
pathologies, we set to investigate whether the rates of telomere
shortening in higher severity score patients were significantly higher
than in the lower severity score patients. To this end, we pooled
together the patients in “mild-moderate” and “severe-acute” severity
groups. We found that patients with a “severe-acute” diagnosis showed a
significantly faster rate of telomere shortening compared to the
“mild-moderate” diagnosis as determined by HT Q-FISH (p=0.024; Figure 6A).
Of note, patients with “severe-acute” COVID-19 disease have shorter
telomeres along all age groups compared to patients with “mild-moderate”
COVID-19 disease. Similarly, we found an increased rate of accumulation
of short telomeres in patients with a “severe-acute” diagnosis compared
to patients with a “mild-moderate” severity score (p=0.08; Figure 6B).
Figure 6.Patients with a higher COVID-19 severity score show faster telomere shortening rates. (A, B) Telomere shortening (A) and increase in percent of short telomeres (<3kb) (B)
with age in patients diagnosed with mild-moderate and severe-acute
COVID-19. Linear regression analysis was used to assess the number of bp
loss and of the percent of short telomeres per year (<3 kb) in PMBC
of these donors. Statistical significance was assessed using the
Mann-Whitney test. (C) Whisker plot representation of telomere
length. The between 60-69 and older than 70-year-old were pooled
together within the same age group. The patients diagnosed with mild or
moderate and those diagnosed with severe or acute were grouped. The
telomere length corresponding to individual telomere foci were plotted
according to Covid-19 severity groups. The ends of the box are the upper
and lower quartiles so that the box spans the interquartile range. The
middle line represents the median and bars to standard deviation. The
statistical significance was calculated by one way Anova with post tukey
test. n= number of foci.
In order to address whether this
association between Covid-19 severity and short telomeres was
independent of the age, we grouped the patients in different age groups
(below 40 years of age; between 40-49; 50-59; 60-69 and over 70 years of
age) and compared the fluorescence of individual telomere foci in
patients showing either “mild-moderate” or “severe-acute” COVID-19
severity. We found that for age groups above 60 years of age, telomeres
were shorter in the groups with “severe-acute” severity compared to
“mild-moderate” severity (Figure 6C).
Discussion
Data from COVID-19 around the world shows
that patients of older age groups show a higher severity of the disease
and a higher mortality. Male patients also show a higher mortality than
female patients (see COVID-19 Sex-Disaggregated Data Tracker available
at: http://globalhealth5050.org/covid19).
This suggest that molecular mechanisms of aging maybe aggravating the
pathological consequences of infection by the SARS-CoV-2 virus. Telomere
shortening and accumulation of DNA damage steaming from short telomeres
has been proposed as one of the primary hallmarks of aging [27].
In particular, short telomeres are known to result in chromosomal
instability and loss of cell viability by inducing replicative
senescence and/or apoptosis [26].
Importantly, by using mouse models that lack telomerase activity, we
and others have shown that short telomeres impair the regenerative
capacity of tissues leading to loss of tissue homeostasis and
degenerative diseases [40].
Similarly, humans with critically short telomeres owing to mutations in
telomerase also show an impaired regeneration capacity and are at a
higher risk of developing degenerative diseases in both low
proliferative (lung, kidney) and high proliferative tissues (bone
marrow, skin) [42].
Given that the SARS-CoV-2 virus infects
different cell types in the organisms, including regenerative cell types
such as alveolar type II (ATII) cells in the lungs [8–13, 49],
here we hypothesize that individuals with short telomeres would have an
impaired regenerative response upon SARS-CoV-2 infection, thus leading
to more severe and progressive pathologies, such as fibrosis-like
pathologies in the lungs, kidney or liver.
To address this, we have measured telomere
length in a total of 89 patients diagnosed with COVID-19 ranging from
mild to acute disease. As expected we found that telomere length
decreases with age, with women having longer telomeres than men at
different age groups, which could explain why COVID-19 disease is more
severe in males than females. Interestingly, we also found that those
patients that have more severe COVID-19 pathologies have shorter
telomeres at different ages compared to the patients with milder
disease. Indeed, patients which are in the lower percentile of telomere
length also have significantly higher severity scores.
These findings demonstrate that molecular
hallmarks of aging, such as presence of short telomeres can influence
the severity of COVID-19 pathologies. As short telomeres can be
elongated by telomerase, and telomerase activation strategies have been
shown by us to delay aging and age related pathologies [50], as well as to have therapeutic effects in diseases associated to short telomeres, such as pulmonary fibrosis [44],
it is tempting to speculate that such telomerase activation therapies
could ameliorate some of the tissue pathologies remaining in COVID-19
patients, such as fibrosis-like pathologies in the lungs [51] after overcoming the viral infection.
Materials and Methods
Patients
In this study participated a total of
89 patients (61 female and 28 male patients of ages ranging from 29 to
85 years old) from the IFEMA field hospital installed due to the
emergency situation in Madrid, Spain. All these samples were donated to
CNIO BioBank which allows their use for biomedical analyses under the
existing law requirements in Spain.
Blood samples
A total of 8 ml of blood were
collected from the arm of each patient in heparin tubes and 4 ml in EDTA
tubes and shipped within less than 24h to the DNA National Bank at
Salamanca University, where they were immediately processed at a
biosafety level (BSL) 3 (BSL-3) biocontainment level. Peripheral blood
mononuclear cells (PBMCs) were purified by Ficoll gradient and frozen in
90% FBS (v/v) supplemented with 10% (v/v) DMSO into a number of
aliquots ranging from 1 to 3, according to cell number. PBMCs were
stored in vapor phase-nitrogen.
Genomic DNA was extracted directly from blood samples using the Real Blood DNA Kit and stored long-term in TE at -20° C.
Q-PCR Assay to measure average telomere length
Telomere length was measured in
genomic DNA isolated from blood samples. We used a modified monochrome
multiplex quantitative polymerase chain reaction (PCR) method already
described [45].
Briefly, each reaction included SYBR Green I (Promega), telomere primer
pair telg (5´-ACACTAAGGTTTGGGTTTGGGTTTGGGTTTGGGTTAGTGT-3´) and telc
(5´-TGTTAGGTATCCCTATCCCTATCCCTATCCCTATCCCTAACA-3´) (final concentrations
900nM each), albumin primer pair albu
(5´-CGGCGGCGGGCGGCGCGGGCTGGGCGGaaatgctgcacagaatccttg-3´) and albd
(5´-GCCCGGCCCGCCGCGCCCGTCCCGCCGgaaaagcatggtcgcctgtt-3´) (final
concentrations 900nM each) and 20 ng of genomic DNA. The Applied
Biosystems QuantStudio 6 Flex Real-Time PCR System was used. The thermal
cycling profile was Stage 1: 15 min at 95° C; Stage 2: 2 cycles of 15 s
at 94° C, 15 s at 49° C; and Stage 3: 32 cycles of 15 s at 94° C, 10 s
at 62° C, 15 s at 74° C with signal acquisition, 10 s at 84° C, 15 s at
88° C with signal acquisition. To serve as a reference for standard
curve calculation, HeLa cells were serially diluted and qPCR performed
as described above. After thermal cycling was completed, the QuantStudio
6 software was used to generate standard curves and Ct values for
telomere signals and reference gene signals. The average telomere length
was termed T/S ratio. Finally, T/S ratios were converted into kb by
external calibration with the K562 (6.5 kb), CCRF-CEM (7.5 kb), Jurkat
(11.5 kb) and HeLa1211 (24 kb) cell lines.
Terminal restriction fragment analysis
Mean telomere length by Telomere Restriction Fragment (TRF) was determined using the method already described [38].
Briefly, genomic DNA was digested by MboI and separated by gel
electrophoresis in 0.5X TBE maintained at 14° C, using a CHEF DR-II
pulsed-field apparatus (BioRad) for 14 h at 5 V/cm at a constant pulse
time of 0.5 s. The gel was transferred to a nylon membrane (Hybond-XL,
GE Healthcare) and probed with a 32P-labeled telomeric probe (TTAGGG)n (a gift from T. de Lange). Mean TRF lengths were determined using an ImageQuant TL.
HT Q-FISH
Clear bottom black-walled 96-well
plates (Greiner, Longwood, FL) were precoated with a 0.001% (wt/vol)
poly-L-lysine solution (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) for 1h at 37° C.
Poly-L-lysine was removed and wells rinsed with RPMI before cell
addition (75,000–150000 lymphocytes/well).
PBMCs were thawed in complete RPMI
1640 growth media supplemented with 10% FBS (v/v) and seeded at a
concentration of 100000 cells/ well in triplicate wells per sample.
Cells were left to adhere to the plate for 1 h at 37C in incubator with
95% humidity, 5% CO2. Plates were then removed from incubator
and then fixed at room temperature (RT) by slowly filling up the wells
with 200 ul methanol/acetic acid (3/1, vol/vol) and incubated for 10 to
15 min. The solution was removed, and this was repeated 2 more times,
leaving the last fixative volume up for a total of 1 h fixation. Plates
were then moved to -20 until processed for high-throughput quantitative
FISH (HT Q-FISH).
We performed HT Q-FISH as described before [46].
Briefly, the plates were removed from -20, the fixative solution
removed, and the plates were dried on a hot plate at 37° C overnight,
followed by rehydration with 200 μL of PBS. Cells were fixed with 200 μL
of 4% formaldehyde in PBS for 2 min at room temperature (RT) and washed
3 times for 5 min with PBS. Prewarmed pepsin solution (100 mL of H2O,
100 μL of 37% HCl [10.1 M HCl], and 100 mg of pepsin [Sigma-Aldrich;
catalog no. P7000-25G]) was used to degrade cell walls for 15 min at 37°
C followed by 2 washing steps of 5 min with 200 μL of PBS. The cells
were then dehydrated with sequential 5-min 70%, 90%, and 100% ethanol
steps. The plates were dried 1 h at 37° C. Next, 50 μL of the
hybridization solution containing the Tel-Cy3 PNA probe was added to the
plates (95 μL of 1 M Tris, pH 7.0, 812 μL of MgCl2 solution [25 mM MgCl2, 9 mM citric acid, 82 mM Na2HPO4],
6.65 mL of deionized formamide, 475 μL of blocking reagent [10 g of
blocking reagent (Boehringer; catalog no. 1093 657) dissolved with heat
in 100 mL of maleic acid buffer, pH 7.5 (100 mM maleic acid, 150 mM
NaCl)], 1.28 mL of H2O, and 190 μL of Tel-Cy3 PNA probe [5 μg lyophilized Cy3-(C3TA2)3 PNA probe (Panagene) diluted in 200 μL of H2O]).
Plates were then sealed with aluminum foil lids. The DNA was denatured
by heating the plate on a hot plate at 85° C for 5 min and left to
incubate for 2 h at RT in the dark. The plates were rinsed and washed in
plate shaker with wash solution 1 (10 mM Tris-HCl pH 7, 70% Formamide,
0.10% BSA in H2O) for 30 min, followed by 3 washes of 5 min
each with wash solution 2 (TBS [Tris-buffered saline, pH 7.0] with 0.08%
Tween 20). Nuclei staining was performed incubating for 10 min with
TBST containing 1 μg/mL DAPI (4′,6-diamidino-2-phenylindole,
dihydrochloride; Life Technologies; catalog no. D-1306). Then the plates
were washed 1 × 5 min with PBS and stored at 4° C in the dark. Images
from the plate were then acquired by HT microscopy within 48 h.
High-throughput microscopy
Quantitative image acquisition was
performed on an Opera High Content Screening System (PerkinElmer)
40×/0.9 N.A. water-immersion objective. UV and 561 nm excitation
wavelengths were used to detect DAPI and Cy3 telomeric signals,
respectively and 60 independent images were captured at different
positions of each well. Images were analyzed with Acapella Image
analysis software (PerkinElmer). Data were analyzed with SPSS (IBM) and
Excel (Microsoft). Telomere fluorescence values were converted into
kilobases by external calibration with the CCRF-CEM (7.5 kb), L5178Y-S
(10.2 kb), L5178Y-R (79.7 kb) and Jurkat (11.5 kb) cell lines.
Criteria for the diagnosis of COVID-19
Depending on the clinical features of COVID-19, patients are generally divided as mild, moderate, severe and acute.
1. Mild COVID-19: low-grade fever,
cough, malaise, rhinorrhea, sore throat with or without hemoptysis,
nausea, vomiting, diarrhea, but without any radiological features of
pneumonia and absence of mental changes.
2. Moderate COVID-19: fever,
respiratory symptoms including dry cough and shortness of breath that
may emerge along with the radiological features.
3. Severe COVID-19: dyspnea,
respiratory frequency ≥30/minute, blood oxygen saturation ≤93%,
PaO2/FiO2 ratio <300, and/or lung infiltrates >50% of the lung
field within 24–48 h.
4. Acute COVID-19: usually develops
after 7 days in patients with mild/moderate/severe COVID-19 with
features of Acute respiratory distress syndrome (ARDS) requiring
mechanical ventilation along with presence of multiorgan dysfunction
failure, metabolic acidosis and coagulation dysfunction.
Data availability statement
The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.
Author Contributions
MAB had the original idea and secured funding.
MAB and PM supervised research and wrote the paper. RSV, AGC and PM
analyzed the data and performed experiments. AZG provided blood samples
and clinical information.
